广州昂科免疫CTLA-4抗体获批临床丨医麦新观察

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2020年8月12日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，广州昂科免疫生物技术有限公司的ONC-392注射液获得临床默示许可。

2020年6月5日，ONC-392的临床申请获得NMPA受理，此前的2019年12月，ONC-392获得FDA批准进行临床试验。

CTLA-4

CTLA-4，又称为CD152，是T细胞上的免疫抑制信号，与CD28共同享有B7分子配体，作为免疫检查点起作用并下调免疫应答，是最早发现的免疫检查点抑制剂之一。

一直以来，大家普遍认为通过阻断免疫检查点可以取得肿瘤免疫的治疗效果。但由于这些免疫检查点属于人体自身产生的免疫机制，可以保护机体免受自身免疫疾病，因此阻断这些免疫检查点会显著增加自身免疫性疾病的风险。

研究发现，在CTLA-4基因敲除小鼠模型以及临床患者CTLA-4基因失活时，会产生严重的自身免疫性疾病。虽然单用CTLA-4抗体或和PD1抗体联用能够取得良好的抗癌效果，但是50%-90%的联用患者都会产生3到4级的免疫治疗相关的副作用（immunotherapy-related adverse effects，irAEs）。

2020年3月6日，阿斯利康的CTLA-4抗体tremelimumab在与PD-L1药物Imfinzi联用中失败，在晚期膀胱癌一线疗法三期临床中未能达到首要终点，与标准化疗相比，未能延长患者生存期。

这不是tremelimumab第一次失败，早前阿斯利康的Imfinzi和tremelimumab的联合疗法已经在非小细胞肺癌的三线和一线治疗方案上相继失败，二线头颈癌也遭遇失败。

tremelimumab作为第一代CTLA-4抗体，最早由辉瑞开发，甚至比首个获批的CLTA-A抗体ipilimumab更早进入三期临床。但tremelimumab的失败，说明了CTLA-4在临床开发方面还存在一定的局限性，也从侧面提示研究者，CTLA-4的成药需要开发其另外的治疗途径。

ONC-392

ONC-392是一种新型免疫疗法，它是以独特的方式靶向CTLA-4的抗体，可选择性消除肿瘤浸润的调节性T细胞，且不会影响周围功能正常的T细胞活化。

ONC-392并不是传统意义上解除免疫逃避的CTLA-4抗体药。昂科免疫的创始人刘阳教授和郑盼教授近两年开发的一种活体内模型，以研究irAE和癌症免疫治疗作用（CITE）的分子和免疫学机制，发现CTLA-4抗体免疫相关副作用irAE与CITE的相互独立性，研发出具有较强CITE但irAE最少的抗体。相关成果发表连续三篇Cell Research。

与商业和临床阶段的CTLA-4抗体相比，ONC-392具有更强大的CITE，但irAE却大大降低，降低免疫毒性的同时，发挥更强的疗效。

▲ irAE和CITE的解偶联机制（图片来源：OncoImmune官网）

广州昂科免疫

广州昂科免疫生物技术有限公司由拥有20年历史的美国昂科免疫（OncoImmune Inc. USA）投资兴建，公司于2018年4月注册于广州国际生物岛。广州昂科免疫作为美国昂科免疫在中国的研发中心，拥有OncoImmune在研产品的大中华区权益，并承担大部分在研产品的临床前开发工作。

公司产品管线覆盖移植物抗宿主病(GVHD)、代谢综合征、自身免疫性疾病、恶性肿瘤免疫治疗等，均为全球领先（first in class）的一类创新药。公司成立以来，得到广州市开发区、再生医学与健康广东省实验室的大力支持，并于2019年10月获评粤港澳大湾区生物科技创新企业50强新锐企业。

▲ OncoImmune研发管线（图片来源：OncoImmune官网）

该公司进展最快的产品CD24Fc，是一种新的治疗方法，能够调节机体的对组织损伤的炎症反应，在癌症、自身免疫性疾病、代谢综合征和移植物抗宿主病（GvHD）的发病机制中具有广泛的意义。目前已在美国获批开展3期临床试验。

4月8日，FDA批准了昂科免疫(OncoImmune)公司开展CD24Fc融合蛋白治疗住院新冠肺炎患者的III期临床试验，以研究该药物的安全性和有效性。而在此前，广州昂科免疫申办的“CD24Fc治疗重症新冠肺炎的I/III期临床试验”已获中国NMPA批准开展临床研究。

近日，昂科免疫宣布在评估CD24Fc对重症和危重症COVID-19患者（SAC-COVID）的安全性和临床疗效的III期临床试验中达到了一个重要的里程碑。前70名患者已被随机分配并接受CD24Fc或安慰剂可用于治疗重症COVID-19。审核安全数据后，机构审核委员会已批准在进行临时分析时继续进行注册。

结语

CTLA-4作为最早的免疫检查点抑制剂，目前远不如PD-(L)1来的火热，但CTLA-4的联用策略显示出更好的疗效，达到1+1>2的效果。国内目前有多款CTLA-4抗体申报，希望能够早日成药，惠及患者。

2020年8月22-23日于上海举办2020溶瘤病毒药物开发论坛（Oncolytic Virus Drug Development Forum 2020）。大会将围绕肿瘤治疗前沿技术及溶瘤病毒产品法规解读、 溶瘤病毒产业转化、溶瘤病毒项目经验分享，以及新型溶瘤病毒的发展及资本支持四个主题，专项技术深耕挖掘，为行业带来前所未有的深度技术交流及成功经验分享。

参考资料：

1.http://www.cde.org.cn/news.domethod=changePage&pageName=service&frameStr=3

2.http://gz.oncoimmune-gz.com/About.html

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