基因治疗的瓶颈：病毒载体的商业化生产丨医麦猛爆料
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2020年10月9日/医麦客新闻 eMedClub News/--随着医学技术和相关法规的成熟，全球的基因治疗市场迎来数量级增长。仅在2019年，就有三款基因治疗产品正式迈入市场（分别是Zolgensma、Zynteglo和Collategene）。
近期美国再生医学联盟（ARM）发布的2019年度报告指出，预计在未来的1-2年内被批准的基因疗法或细胞疗法的数量将再翻一番。
中国IND申报：CMC是重点
同时，国内的基因和细胞治疗市场也正在快速发展。尤其是国家政策的出台，更是加速了基因和细胞治疗的扩张。
无论是今年CDE发布的《基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》；还是去年《GMP附录-细胞治疗产品（征求意见稿）》的出台，都显示出国家对基因和细胞治疗的重视和关注，这些指南和法规推动了探索相关产品的生产监管标准和规范的需求，从而更好地引导行业发展。
尽管如此，国家药监局的临床批件依旧不好拿。目前很多企业都选择中美申报，其中原因很大一部分是为了节省成本的同时开拓国际市场。但值得一提的是，尽管中美可以共用同一套项目研究和申报资料，但中美双方侧重点会有所不同。
主要不同的部分在CMC（生产工艺、杂质研究、质量研究及稳定性研究），中国CMC要求较为详细，并且要求所有材料在I期临床前提交，并在4个月内一次性补齐所有材料。而美国允许CMC资料随着研究计划的开展、研究范围的扩大以及可获得信息量的增加而逐步提交。
而对于细胞与基因治疗的CMC来说，不能避免的一个环节就是病毒载体。
病毒限制基因疗法的发展
一般而言，基因治疗有两种类型，即离体（ex-vivo）和在体（in-vivo）。在两种情况下，都可以用携带基因正确拷贝的病毒或非病毒载体处理细胞。基因治疗在历史上曾出现两次重大危机，均与载体技术直接相关。
尽管病毒载体存在一定的限制，但是目前尚未有其他载体可以替代病毒载体在基因治疗商业化中的主导地位。也因此，符合药品标准的病毒载体制品生产成为基因药物药学研究(CMC)中的关键步骤。
随着即将或已经进入临床开发的候选新产品数量激增、多种基于病毒载体的产品正在进行关键性试验，病毒载体制造需求的激增。另一方面，针对需要全身给药的疾病（例如血友病和肌肉营养不良）的候选产品越来越多，这些产品可能需要100倍或更多的临床级载体。
而这对于现有的病毒载体制造业是一个非常大的挑战。以中国目前生物制药的行情来说，中国基因治疗产业才刚刚起步，预计对于病毒载体的需求将在未来进一步扩大。
病毒生产制造问题
事实上，病毒载体不仅仅在细胞与基因治疗的生产制造形成巨大的影响，更是一个不可忽视的成本问题。据统计，制造定制病毒的费用占生物技术公司开发预算的1/3甚至更多，因此规模化的载体生产能力将是降低研发成本、上市后获得价格优势的关键技术。
事实上，想要生产出符合药品标准的病毒载体，需要非常复杂和繁琐的工艺程序，这直接导致基于病毒载体的细胞与基因疗法成本升高。
上游病毒载体生产由多种单元操作构成，例如细胞扩增、载体细胞的转染或感染以及病毒载体生产。每个单元操作都包含大量变量，例如细胞/病毒培养平台、细胞系、培养基配方和生物过程参数（温度、pH值和溶解氧），它们会影响最终病毒载体的生产能力。
这里值得一提的是，最初临床使用的大多数病毒载体生产方法都是在学术界开发的。这些策略依赖于在小型二维（2D）贴壁HEK293细胞培养系统中生产的AAV和慢病毒载体。
后来为了给临床开发和商业运作的后期阶段提供足够的载体，加上贴壁培养系统的规模扩大可能会出现问题，科研界就开发出了基于悬浮液的搅拌罐生物反应器的替代生产策略。这些创新包括支持贴壁细胞生产的三维（3D）固定床生物反应器技术，用于AAV的杆状病毒介导的昆虫细胞生产，以及悬浮HEK293细胞系的克隆分离。
大多数下游病毒载体分离和纯化的方法仍然是基于传统的实验室方法，这些方法无法扩展或不适用于临床级生产，因此病毒载体领域仍是基因治疗的一大瓶颈。
一起探讨如何解决病毒载体的限制
很多学术机构、药企和供应商的技术人员和管理者，以及生命科学领域的投资者都已经意识到了基因治疗行业长期发展过程中必定面临的挑战——包括病毒载体在内的生产制造问题，为此，“颇尔系列在线研讨会：聚焦基因及细胞治疗”将于近期举办。
颇尔公司是生物制药生产工艺解决方案的提供者，在大规模基因载体/病毒生产制造方面可以提供完整的工艺开发和生产所需的设备和技术支持，降低生物药生产成本，提高生物制药企业的核心竞争力。
在线研讨会即将于10月14日~11月4日（每周一场）举行，将邀请溶瘤病毒国内领先企业的首席研发官和颇尔公司的技术专家，与大家分享大规模基因载体/病毒生产制造方面的挑战和机遇，以及相关的解决方案。
会议日程
报名方式
第一场直播分为以下两个主题，将于10月14日晚上8点上线！
01
溶瘤病毒申报药物MVR-T3011的研究回顾及进展
02
基因及细胞治疗产品研究与应用法规概览
扫描二维码，立即参与直播
主讲嘉宾介绍
倪东耀
倪东耀 M.D.
深圳市亦诺微医药科技有限公司 首席研发官
上海第二医科大学临床医学系（现上海交通大学医学院）毕业后从事外科专业六年。2000年赴美，先后在普林斯顿大学和芝加哥大学从事免疫学的科研和管理工作。期间在JEM和PNAS参与发表了数篇文献，同时也参与了包括Gilead公司在美国进行的数个临床研究。
2015年回国参与了深圳市亦诺微医药科技有限公司的创建，主要是负责公司疱疹溶瘤病毒的临床前和临床研发。2015年作为团队领头人获得深圳市孔雀团队的资助，并获得深圳市海外高层次B类人才的称号。目前是深圳罗兹曼国际转化医学研究院的副院长，深圳市亦诺微医药科技有限公司的首席研发官。
赵飞
赵飞
Pall生命科学 高级科学事务经理
赵飞先生自2010年加入颇尔公司，现任Pall中国区高级科学事务经理，主要负责中国地区制药领域相关的法规事务管理工作。曾参与撰写并出版多部专业著作及NMPA相关部门组织的技术和法规文件的编纂工作。曾应邀担任讲师参与国家局GMP检查员的培训工作，以及对上海、浙江、辽宁、安徽等多地省/市级药监局的GMP认证检查员的培训工作。
李涛
李涛
Pall公司生命科学 生物技术技术经理
2008年毕业于陕西师范大学,获陕师大与中科院动物所联合培养分子生物学理学硕士学位。2018年加入Pall公司生命科学技术中心。目前主要从事北区相关过滤、 纯化及分离等技术支持工作。曾在多家外企生命科学领域公司任职,拥有12年在生物制药领域工作的经验,在治疗类重组生物制品,疫苗下游纯化工艺开发,优化,放大以及基因治疗病毒载体工艺整体下游纯化工艺等方面具有丰富经验。
王静
王静
Pall生命科学 中国区技术经理
王静女士于2014年毕业于华南农业大学，获植物病理学硕士学位。2017年加入颇尔（中国）有限公司（丹纳赫-Danaher集团），现任Pall生命科学中国区技术经理。主要负责Pall公司中国地区制药领域下游相关技术工作。同时负责Pall公司中国华南地区相关过滤、纯化及分离等技术的工艺开发及应用工作。有丰富的分子生物学实验技术经验以及生物药工艺开发和放大应用经验。在GTCT领域积累了较多经验。
曲丽丽
曲丽丽
Pall生命科学 反应器应用专家
曲丽丽，颇尔(中国)有限公司，Biotech业务部门上游生物反应器应用专家，负责全国一次性生物反应器系统技术支持工作。自加入颇尔以来，负责全国GMP级大规模悬浮STR生物反应器技术推广和支持，GMP级大规模贴壁iCELLis / Xpansion生物反应器技术推广和支持。为客户提供上游工艺开发，技术转移，工艺放大等服务，尤其为客户提供大规模制备基因治疗和细胞治疗用临床级GMP病毒载体的技术支持服务。
吕静
吕静
Business Development Manager
吕静，毕业于中国药科大学，微生物与生化药学硕士，于2017年10月加入颇尔公司，担任业务发展经理一职。主要负责颇尔上下游全线产品及解决方案的业务推广，熟悉单抗，基因治疗等生物制药领域的工艺流程与市场动态。
罗姣
罗姣
Pall Biotech PASS项目工程师
罗姣自2019年加入颇尔（中国）有限公司（丹纳赫-Danaher集团），现任Pall Biotech PASS项目工程师，主要负责Pall公司中国地区制药行业SUT一次性产品的硬件及耗材项目设计定制。已参与多个单抗生产线的一次性配储液项目的设计和执行。
罗姣于2008年毕业于华东理工大学生物工程学院。曾在生物制药公司，有3年工艺工程师的生产经验，主要负责上游细胞培养；在制药行业，有7年制药行业相关过滤产品应用工程师的工作经验，主要负责客户一次性除菌过滤工艺开发和技术支持。对于一次性产品在制药行业中的应用和风险控制，有丰富的经验。