mRNA疫苗研发系列公开课第一场精彩回顾 | 医麦新观察
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2020年11月19日/医麦客新闻 eMedClub News/--11月17日和11月24日，每周二晚20:00，医麦客携手全球科学服务的领导者Thermo Fisher Scientific（赛默飞世尔科技）在医麦客直播平台准时上线“赛默飞mRNA疫苗研发系列公开课”（共两场）。
第一场系列公开课
精彩回顾
栗世铀博士的讲座内容主要包括：
☑ 利用trivac设计策略的mRNA疫苗进行脑胶质母细胞瘤治疗的临床策略以及成功案例分享；
☑ Neoantigen新抗原。
在讲座中，栗博士主要从以下四个方面，跟大家进行了交流：
介绍了个性化的定制的癌症疫苗的整体发展方向和趋势。
分享了德国BioNtech公司个性化肿瘤疫苗的一些最新数据。
介绍了其正在合作的一些三效疫苗策略和案例分享，以及已经取得一些临床数据。
针对个性化疫苗生产和治疗的挑战，探讨了一些系统的解决方案。
方真老师的讲座内容主要包括：
☑ mRNA纯化——方便、高效的纯化方式；
☑ mRNA递送——DC细胞转化和培养。
介绍了mRNA疫苗的一些背景知识及其在各个领域的应用； 介绍了mRNA疫苗制备过程中的模板制备和体外转录流程及其注意事项和相关产品的选择； 分享了mRNA疫苗产物纯化的不同方式和DC细胞递送系统。
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答疑环节
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课程中提到，BioNtech公司发表的数据，是4个肿瘤相关抗原（TAA）的mRNA疫苗 ，这类TAA mRNA疫苗与肿瘤新抗原(neoantigen)疫苗比较，他们的各自优缺点有哪些？
而新生抗原它是针对于体细胞突变产生的产物，不同于TAA，它不存在中枢性耐受这种基本情况。目前新生抗原可以分两大类，一类叫做共有的，一类叫做独有的。共有的是在不同患者中间共同存在的这种抗原，在正常基因组它是不存在的；免疫原性高的共有新生抗原可以用作一个比较广谱的治疗性癌症疫苗。但现在发现的绝大部分新生抗原都是随机突变产生的一些抗原，在患者之间或者肿瘤之间，它完全是不一样的。所以独有的新生抗原，它的疫苗只能是特异性的、一对一的针对每个患者个体或者针对每个肿瘤进行治疗，这是一个纯粹的个体化的治疗。个体化疫苗的制备、整个的工艺、以及从分析到生产再到治疗的过程都是比较复杂的。
比较新生抗原和TAA，目前也存在一些争议，就是针对突变性的抗原是否就一定比这种非突变的抗原更具有免疫原性，这的确需要更大量的工作去不断的证实。还有一个就是对新生抗原识别的亲和力是否会更高，这也是需要更多的数据来证实。我们是主张在这个过程中采用TAA与新生抗原的联合应用，目前我们也正在临床中进行探索尝试，也是需要系统分析总的抗原表达谱以及预测一些核心抗原，TAA的mRNA疫苗可以在7~10天内进入临床应用，新生抗原也可以在这个时间段里进行同期的分析和鉴定，一旦获得新生抗原以后再交替使用。
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课程中提到，疫苗的mRNA的三效改造策略，是只是针对肿瘤抗原？还是通用型修饰方法？
栗世铀博士：这个是我们基于mRNA的骨架进行的一系列修饰，主要目的是通过这些序列的修饰之后，把它导向MHC Ⅰ类或者Ⅱ类分子的呈递途径，分别激活CD8+T细胞或者是CD4+细胞，以及增加一些外分泌肽的序列等；这是一个通用的修饰方法，它不仅能用于肿瘤抗原的修饰也可以用于病毒或者是微生物抗原基因的修饰。我们正在研发的脑胶质瘤的mRNA治疗性疫苗和新冠病毒预防性疫苗都用到类似的修饰，通过这种修饰能够提高特异的T细胞的应答能力和抗体的滴度。
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肿瘤mRNA疫苗是个性化、定制疫苗，如何实现更广泛人群的使用？
栗世铀博士：定制生产一般是科学家和医生去围绕着一个患者进行的针对性治疗，同时这也是比较昂贵疗法。如果要使其在更广泛的人群中应用，目前我们有一些正在进行探索的策略，一个是采用类似今天介绍的BioNtech公司的这种TAA方法，我们叫预定制的一个抗原，它的这种基于纳米mRNA的疫苗，是可以进行快速、便捷、低成本生产的一个个体化疫苗，同时它也具有一定的人群通用性和覆盖度。另外一种采用共有的新生抗原（neoantigen），这些共有新生抗原有一定的人群覆盖度，可以实现相对比较广泛的人群的应用。
这些方向大家都在做努力，同时在生产的角度我们也在努力做一些尝试，建立了一系列的基于GMP人体应用级别的模块化的生产线和生产流程，把一些TAA或共有的neoantigen预定制好，可以快速的进行生产和服务。此外。其他不同公司对此也会有一些其他不同的策略。
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Neoantigen新生抗原制备周期多久？
栗世铀博士：个体化疫苗，如果是新生抗原（neoantigen）疫苗的话，它的周期还是蛮长的。整体来说，疫苗的研发周期主要包括获取样品、基因检测、生物信息分析、合成肽，体外的验证，小鼠实验，人体实验，一般来说不低于3个月，在经过一些时间优化后，平均可以实现2~3个月的这样一个时间窗口。
如果是预定制好的TAA，也是个体化的疫苗，它的整个周期以mRNA为例只需7~10天，我们可以快速的用预定制好的序列快速生产TAA的mRNA，然后再把它进行负载，可以实现10天左右的一个生产周期。
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对于mRNA的加帽和加A效率的检测方法，你们有什么推荐的吗？
方真老师：对于mRNA加帽效率，其实可以用质谱方法来检测。而根据今年8月份药审中心发布的关于新冠mRNA疫苗的技术指导原则，其中还提到除了质谱法之外，也可以采用免疫学的方法，免疫学的方法可以检测不同的帽子结构它在免疫方面的一个影响。对于加A尾也可以采用质谱的方法，除此之外，赛默飞还有一款产品是通过琼脂糖凝胶的方法来检测加A效率的，但这个方法它对加A的长度不能进行精确的定量，只可以大概看一下加A的效率和长度。
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mRNA磁珠纯化完之后，可以直接进行下游细胞转染吗？
方真老师：对于磁珠纯化的mRNA是不是可以直接进行细胞转染，是许多客户比较关注的问题。其实用磁珠来纯化mRNA只能去除体系里边像一些离子或者蛋白之类的物质，并且如果是双链的RNA，磁珠纯化是没有办法把它全部去掉的。对于磁珠纯化的方法，我们建议是把它作为一个中间的浓缩过程，不建议它最终替代HPLC的纯化过程。尤其如果是想要直接用于人体的话，我们还是建议直接最后一步用HPLC进行纯化。
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我看到你们说你们的电转仪无需电转杯，那是怎么进行的电转？
方真老师：我们这个电转仪不需要电转杯，是直接在电转枪头里来做的。电转枪头相对于我们普通的电转杯有更高的一个长宽比，然后可以使两个电极之间的电场的均匀性会更好,另外电转枪头上使用的材料是镀金的材料，金是一个惰性金属，不容易解离，因此它对溶液的一个PH改变就会非常小，这样就可以更好的维持细胞的活性。
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AOF的产品，可以提供的COA文件中，包含的检测内容都有哪些？
方真老师：对于AOF的产品，我们提供的COA文件里包含微生物的残留检测、内毒素检测、宿主残余DNA检测、内外脱氧核糖核酸酶功能性检测和蛋白纯度的检测等。另外，如果后期用于IND申报还有其他QC检测的需求的话，我们也可以再沟通交流以确定是否能够提供。
第二场系列公开课
直播预告
在本讲座中，您将能了解到：
☑ mRNA疫苗的基本现状及发展前景；
☑ mRNA疫苗的基本开发流程；
☑ mRNA疫苗免疫原性分析—ELISA以及其他新型多因子研究方法；
☑ mRNA疫苗安全性评价及毒性分析-安全性生物标志物检测QuantiGene技术应用；
☑ mRNA疫苗免疫效力评价--免疫分型研究及相关的流式分析应用。
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温馨提示
1、直播开始前会有短信提醒或者邮件提醒，请报名的时候务必填写正确的手机号码及邮箱地址。
2、开课后2-3个工作日内会上传本节课的视频回放，报名后回放视频不限时观看。
3、课程内容总结将发布在「医麦客」订阅号 ( 微信号：eMedClub)，更多课程预告也会及时发布，不想错过的小伙伴请快快关注~
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