默克看好的4-1BB/PD-L1双特异性抗体获批临床，国内科望生物领跑丨医麦猛爆料
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2020年11月26日/医麦客新闻 eMedClub News/--2020年11月24日，F-star宣布，其在西班牙递交的FS222的临床试验申请（CTA）已获得批准。FS222是靶向4-1BB和PD-L1的潜在同类最佳双特异性抗体。
FS222具有天然的抗体结构和独特的四价双特异性作用机制。通过将PD-L1阻断剂与靶向肿瘤的强效4-1BB激动剂结合使用，它有可能克服癌症耐药性，解决大多数患者对当前批准的免疫检查点抑制剂无反应或反应时间短的问题。
临床前数据显示双特异性四价抗体 FS222 具有协同增效作用，并具有强大的CD4 +和CD8 + T细胞活化作用，并在多次的体外实验中，研究人员发现，FS222的作用优于PD-L1和4-1BB单抗组合。
在PD-L1和4-1BB耐药的小鼠模型中，无论是单药还是联合治疗，FS222都诱导了肿瘤的完全消退，同时伴有CD8+ T细胞的激活。并在小鼠模型，观察到FS222显著延长了MC38 syngeneic小鼠模型的生存期。
F-star首席医学官Louis Kayitalire博士表示：“有了CTA的授权，我们很高兴将这种新颖的免疫疗法带到临床治疗癌症患者。我们渴望与西班牙的免疫肿瘤学领导者合作，研究其安全性和潜在的风险。这是我们第三款进入临床的双特异性抗体，我们相信，F-star的新型平台技术会给众多患者带来希望。”
F-star：专注于四价双特异性抗体
总部位于英国剑桥的F-star Therapeutics，是一家致力于开发四价双特异性抗体（mAb 2 ™）的临床阶段的生物制药公司。通过与领先的生物制药公司，例如Merck KGaA、AbbVie和Denali Therapeutics等，建立合作伙伴关系，充分发挥F-star的四价双特异性抗体技术和计划的优势。
F-star公司的mAb2™产品是具有完全正常的IgG结构的全长抗体，通过向抗体的Fc区域引入新的结合位点使之产生双特异性。新的Fc结构域称为Fcab™，在具有癌症靶点的Fabs片段中加入这种Fcab结构域。
F-star公司已经证明mAb2™产品可维持普通单克隆抗体的完整功能，且结构完整和稳定，迄今为止，该公司已经开发了数十种mAb2™产品。与传统的单抗对比，mAb2™产品不仅可以同时结合两种抗原，还能拥有传统单抗的优点。
总体来说，mAb2™产品看起来像是一个单克隆抗体；能够像传统单抗一样进行工作；在生产方面与单克隆抗体相同；拥有双特异性，使其拥有超越传统单抗的治疗潜力。
▲ 传统单抗与mAb2™产品的对比（图片来源：f-star）
此外，值得一提的是，F-star公司先前就获得了来自美国制药巨头BMS和德国制药巨头默克（Merck KGaA）的青睐。尽管2017年BMS宣布终止了与F-star公司的合作，据悉是因为“HER-2药物领域的激烈竞争”，随后默克与F-star公司达成了合作，进一步推动了双特异性抗体的开发。
4-1BB/PD-(L)1：1+1>2
PD-(L)1是一个经过验证的有效肿瘤靶点，已经有多款PD-(L)1产品获得FDA批准上市，目前国内外PD-(L)1的研发热度不减；在百时美施贵宝（BMS）和辉瑞（Pfizer）等巨头公司的带领下，4-1BB也逐渐成为一个新生的热门靶点。
随着患者对免疫检查点抑制剂耐药，对于复发性或难治性癌症患者，仍然存在对其它选择方案的高度未满足临床需求。基于此，众多企业开始将4-1BB与免疫检查点抑制剂结合起来，开发疗效更好的双/多特异性抗体。
2019年2月25日，科望生物宣布双特异性抗体ES101获得中国药监局审评中心（CDE）临床试验默示许可，将在中国开展临床试验。ES101是一个全球首创、四价双特异性抗体，它同时靶向PD-L1及4-1BB，4-1BB诱导的T细胞激活依赖于药物与PD-L1在肿瘤微环境中的结合。
2019年2月19日，ES101项目的美国合作伙伴Inhibrx宣布在美国完成第一例病人给药。这意味着ES101双特异性抗体将在中美两地开展临床试验，有望惠及全球癌症患者。
基石药业从Numab获得的ND021，是一种针对PD-L1、4-1BB和人血清蛋白（HSA）的单价三特异性抗体片断分子。根据协议，基石药业将为ND021的研发提供资金直至完成初步Ib期临床试验，同时基石药业将在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾）、韩国和新加坡拥有独家开发和商业化ND021的权利。
2019年12月31日，洛启生物PD-L1/4-1BB纳米双抗专利公开。
齐鲁制药——QL1806注射液
2020年6月22日，齐鲁制药的PD-L1/4-1BB双抗QL301亮相AACR，公布临床前研究进展。
体外试验和小鼠肿瘤模型试验表明QL301具有PD-L1结合依赖性的4-1BB激活效应，产生共刺激激活效应，具有一定的抗肿瘤活性。QL301采用Fc silence改造，没有ADCC和CDC活性等。
百利药业——GNC-038、GNC-039、GNC-035
2020年9月4日，GNC-038四特异性抗体临床试验申请获得NMPA默示许可。GNC-038则是百利药业GNC（Guidance navigation and control）平台下首个进入临床的候选药物，为四特异性结构的“靶向免疫”抗体，可同时靶向四个抗原（PD-L1/4-1BB/CD3/CD19），临床拟用于血液瘤和实体瘤的治疗。
2020年6月29日，其临床试验申请获得NMPA受理，也是首个申报临床的四特异性抗体。另外，百利药业旗下的GNC-039（EGFRvIII/PD-L1/4-1BB/CD3）和GNC-035（ROR1/PD-L1/4-1BB/CD3）也是靶向4-1BB的四特异性抗体。2020年10月15日，百利药业GNC-039四特异性抗体的临床试验申请获得NMPA受理。
可以预见，4-1BB与PD-(L)1的结合必将发挥1+1>2的优势，目前，所有的4-1BB/PD-(L)1的抗体药物都还处于临床阶段，让我们期待早日有药物上市，满足患者未被满足的临床需求。
参考资料：
1.https://www.biospace.com/article/releases/f-star-therapeutics-announces-clearance-of-clinical-trial-application-for-fs222/
2.https://www.f-star.com/
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