隔山打牛！基因治疗改善线粒体功能恢复视觉功能，有望对神经系统疾病提供治疗益处丨医麦猛爆料

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2020年11月29日/医麦客新闻 eMedClub News/--显性视神经萎缩（DOA）是一种以神经变性为特征的遗传性视神经疾病。从生命的最初十年开始，会导致双眼进行性和不可逆转的视力丧失。大约有一半DOA患者未能通过驾照标准，并且多达46％的患者被登记为合法盲人。目前尚无批准的DOA治疗方法。

近日，由都柏林三一学院研究人员，皇家维多利亚眼耳医院和都柏林Mater Hospital(圣母医院)的临床医生合作开发了一款针对DOA的基因治疗，并发表在Frontiers in Neuroscience期刊上。

▲ 图片来源：Frontiers in Neuroscience

DOA的主要致病基因是OPA₁，OPA₁基因属于核基因，可对线粒体内源发动蛋白进行编码，属于线粒体塑形蛋白家族的一员，OPA₁基因突变可导致严重的线粒体障碍。

65-90％的DOA患者中存在OPA₁基因突变，基因突变的DOA患者还可能出现感音神经性听力损失，共济失调，感觉运动神经病，进行性外眼肌麻痹和线粒体疾病（DOA+表型）相关的综合征形式的DOA。

▲ OPA₁^-/-细胞生物线粒体网络（图片来源：Frontiers in Neuroscience）

研究人员利用AAV对OPA₁基因进行有效载荷，然后输注到小鼠模型中。该小鼠模型将通过鱼藤酮诱导眼复合物1（ocular complex 1）缺失，鱼藤酮不可逆抑制复合物1，导致视网膜神经节细胞（RGC）损失，视网膜神经纤维层（RNFL）变薄和视力下降，在表型上与视神经病变类似，例如DOA和Leber遗传性视神经病变。

研究显示：在接受玻璃体注射AAV载体后，小鼠模型的视觉功能得到显著保护，相比未经过治疗的小鼠，视动反应（OKR）和明视负波反应（PhNR）得到改善，显示出该基因疗法具有潜在治疗益处。

同时，研究人员利用DOA患者衍生的成纤维细胞，在体外实验中测试了该基因疗法。结果显示，携带OPA₁基因的AAV载体对该成纤维细胞的产生了积极作用，在线粒体生物学方面显示出显著的改善作用。但是OPA₁的表达水平需要严格调控才能获得最佳效益。

该研究的第一作者Daniel M. Maloney博士表示：“我们的结果表明，这种基于OPA₁基因的AAV基因治疗能够为OPA₁突变的患者提供益处。但更令人兴奋的是，该基因治疗策略还能够为其他与线粒体障碍相关的神经系统疾病提供可能，例如阿尔茨海默氏病和帕金森。”

该研究的通讯作者Gwyneth Jane Farrar教授表示：“我们对该基因治疗策略的前景感到非常兴奋，尽管从目前来看，这种基因治疗还有很长的路要走。”

ASO治疗DOA

此外，对于显性视神经萎缩（DOA）,也有公司正在开发不同的治疗方法，例如Stoke Therapeutics开发了一款反义寡核苷酸（ASO）药物TANGO，用于治疗显性视神经萎缩（DOA）。今年6月，Stoke公司在美国基因和细胞疗法学会年会（ASGCT 2020）上公布了新的临床前数据，证明了体外和体内靶标的参与和OPA₁蛋白缺陷细胞中特定蛋白质表达上调。

在概念验证实验中，在体外和体内观察到非细胞生产的OPA₁ mRNA随剂量减少而减少，以及OPA₁蛋白表达的增加；在OPA₁单倍型（OPA₁ ^+/-）细胞系中观察到OPA1蛋白表达增加至野生型水平的约75％；玻璃体内注射后，观察到野生型兔子视网膜中OPA₁蛋白水平增加，并且对反义寡核苷酸的耐受性高达15天。

该结果进一步验证了ASO疗法在治疗DOA等遗传性疾病的潜力。

参考资料：

1.https://www.irishtimes.com/news/health/irish-scientists-develop-gene-therapy-for-inherited-vision-loss-disorder-1.4419389

2.https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2020.571479/full

3.罕见病信息网：治疗常染色体显性视神经萎缩的反义寡核苷酸疗法的研究进展 | 资讯

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