Mark妙言药道：创新策略能否突破万癌之王胰腺癌的治疗瓶颈
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背景
胰腺癌（PC）被称为“万癌之王”，是因为PC通常在进展的早期是没有症状的，但患者一经确诊，就像是被宣判了“死刑”一样。PC的症状与其他常见的腹部或胃肠道疾病相似，因此患者被确诊时往往已在晚期或转移期，这使得治疗更为困难。此外，肿瘤手术切除后进行辅助治疗可能对于其它癌症有效，但不太适用于大多数PC患者。
即使在一些早期PC病例中，手术切除在很大程度上也无法治疗该疾病。晚期PC是一种特别具有侵略性的癌症，在过去30年中无瘤生存和总生存率的改善甚微，1年生存率仅为28％，5年总生存率仅为7％。PC是目前导致癌症患者死亡的第四大主要原因，但预计到2030年PC将上升到第二大死亡原因。
目前，吉西他滨是PC的标准治疗方案。但是，吉西他滨仅对20％至30％的PC患者有效，患者的1年生存率为18％。目前已有多个新一代的药物试图通过恢复受损的细胞凋亡信号传导途径（包括TGF-β、Wnt/Notch和Hedgehog信号传导、DNA损伤控制、G1/S细胞周期转变等）治疗PC。此外，已有研究表明，每个胰腺肿瘤平均约有63个遗传基因突变，包括KRAS、CDKN2A、p53、BRCA2、p164ink和SMAD4等。目前，科学界亦已开发出多种针对PC的疫苗。但不幸的是，由于大多数靶抗原在细胞内，难以刺激机体的免疫应答来消除肿瘤细胞。
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失败的胰腺癌3期试验
根据下表可以看出，晚期PC的3期临床试验失败率很高。
许多方法将标准治疗与其他新药结合，以提高疗效。CanStem111P试验在转移性胰腺导管腺癌患者中对napabucasin/白蛋白结合型紫杉醇（凯素）每周一次/吉西他滨相较于白蛋白结合型紫杉醇/吉西他滨单独使用进行了评估，但因未达到统计学意义而终止。作为观察性研究，PC肿瘤细胞中能够观察到上皮细胞-间充质转化（EMT，指上皮细胞转化为具有间质表型细胞的生物学过程）。虽然EMT抑制本身并不能控制PC转移，但EMT抑制能够增强化疗敏感性相关药物转运蛋白，减弱PC肿瘤细胞的化疗耐药性。因此，将EMT抑制剂加入到标准化疗中可能是未来的一种策略。
近年来，癌症代谢受到越来越多的关注。PC的代谢途径非常具有异质性，涉及KRAS信号传导、谷氨酰胺依赖性代谢、异常的脂肪酸和脂质代谢以及自噬，一些公司试图通过对癌细胞选择性的饥饿处理来治疗PC。
例如，拉斐尔制药公司（Rafael Pharmaceuticals）开发了Devimistat（又称CPI-613），与优化的FOLFIRINOX联合用于PC的一线治疗。Devimistat是全球首创新药（first-in-class），可选择性靶向肿瘤细胞中的线粒体三羧酸（TCA）循环。线粒体TCA循环是肿瘤细胞增殖和存活必需的过程。新型硫辛酸酯类似物能够同时抑制丙酮酸脱氢酶（PDH）和α-酮戊二酸脱氢酶（KGDH），从而阻止葡萄糖或谷氨酰胺衍生碳进入TCA循环。不幸的是，这种方法也以失败告终。
Erytech开展了一项关键性的3期临床试验，在转移性胰腺癌二线治疗中对Eryaspase进行评估。Erytech利用基于红细胞的创新技术，将Eryaspase（一种工程化的L-天冬酰胺酶）封装在供体来源的红细胞内，从而靶向癌细胞中发生改变的天冬酰胺和谷氨酰胺代谢。尽管Eryaspase作为胰腺癌二线治疗的3期临床试验已经失败，但Eryaspase正在三阴性乳腺癌和急性淋巴细胞白血病患者中进行2期试验。
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胰腺间质带来的挑战
PC的特征是间质厚，占整个肿瘤体积的80％以上。基质由胰腺星状细胞、浸润的免疫细胞、血管和细胞外基质（ECM）组成。致密的ECM和间质产生了较高的间质液压力，从而压缩了血管并损害了药物输送，使肿瘤细胞对化疗产生耐药。
使用基质调节剂能够在肿瘤细胞周围形成“晕轮”，增强治疗药物在ECM中的渗透。Fibrogen公司的FG-3019是一种靶向结缔组织生长因子的单克隆抗体（mAb），可防止肿瘤细胞的增殖。FG-3019目前正在II期临床研究（NCT02210559）中进行评估。
Halozyme Therapeutics的PEGPH20（Pegvorhyaluronidase alfa，聚乙二醇化的重组人透明质酸酶rHuPH20）能够在PC肿瘤微环境中降解透明质酸（天然存在的糖胺聚糖）。PEGPH20在临床前和早期研究中显示出令人鼓舞的结果。基于这些早期结果，FDA授予了PEGPH20治疗PC的孤儿药资格认定。但是，PEGPH20 3期试验SWOG 1313的结果不佳。后续对PEGPH20进行了优化，并在HA高水平表达以及用药更频繁的患者中开展了新的3期试验HALO-301。然而，尽管进行了优化，但HALO-301仍未能达到研究终点。
加强对基质耗竭最佳时间点的理解仍是当前基质耗竭疗法的重要方向。完全耗竭通常会导致毒性和疾病进展加快。现在新的研究优化了基质调节，能够避免基质丰富或耗竭的极端情况。然而，ECM也许并不是PC化疗耐药的唯一原因，可能还存在其他的内在因素。譬如，PC微环境中存在大量免疫抑制细胞（例如，髓样来源的抑制性细胞和调节性T细胞），这会导致细胞毒性T细胞的效应功能发生改变。此外，细胞毒性T细胞的位置也可能是一个问题，由于基质组织致密性，细胞毒性T细胞大多位于PC肿瘤的外围。
另一种方法是增加PC中肿瘤浸润免疫细胞的水平。礼来开展了一项3期临床试验SEQUOIA，该试验在含吉西他滨的一线治疗期间或之后出现疾病进展的转移性PC患者中，评估了Pegelodecakin（聚乙二醇化IL-10）联合FOLFOX方案（亚叶酸+5-FU+奥沙利铂）与单独使用FOLFOX的差异。Pegilodecaki可刺激人体抵抗癌症的天然防御能力，并扩大可攻击肿瘤的T细胞的数量。Pegilodecaki作为单一药物已在肾癌中显示出临床活性；Pegilodecaki与化疗或IO疗法联合使用也在多种类型肿瘤中（包括非小细胞肺癌和肾细胞癌）取得了令人鼓舞的结果。不过遗憾的是，SEQUOIA试验还是没有达到改善总体生存期这一主要终点。
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基于KRAS和RNA的疗法
突变激活的KRAS是具有潜力的治疗靶点，因为它在90％以上的PC中都有表达，并且在疾病的发生和发展中具有重要作用。由于缺乏明确的药物结合表面受体，突变的KRAS在过去被认为是“不可成药的”。但是，这种局限性可能已通过创新方法克服，例如siRNA递送技术（II期试验NCT01676259）和小分子KRAS抑制剂 （AMG-510和其他KRAS小分子抑制剂已在许多文章中广泛评议，故在此不再赘述）。
根据靶mRNA在肿瘤发生过程中的作用，在癌病变中起主要作用的微小RNA（miRNA）可分为两类：抑癌miRNA和致癌miRNA（也称为oncomiR）。通常在激活/抑制处于最佳平衡状态下调节癌基因和抑癌基因。如果特异性miRNA的下调增加了相应癌基因的活性，则将其鉴定为抑癌miRNA。另一方面，如果oncomiR发生上调，将导致靶抑癌基因的连续抑制。这种不受控制的抑制作用将导致无法控制特异性肿瘤形成途径。
任何miRNA类型的失调都会促进肿瘤的发展。miRNA筛选能够鉴别PC与正常胰腺和胰腺炎的分别。在PC中差异表达的miRNA已知有100多种，包括其他人类癌症中也异常表达的miR-155、miR-21、miR-221和miR-222。此外，鉴定显著高水平PC的miRNA表达谱包括miR-10b、miR-21、miR-23a、miR-31、miR-100、miR-143、miR-145、miR-146a、miR-150、miR-155、miR-181a/b/c、miR-196a/b、miR-21、miR-210、miR-221、miR-222、miR-223、miR-376a和miR-301。另一方面，miR-148a、miR-217、miR-34a和miR-375在一些其他形式的PC中经常下调。
下表列出了部分正在进行临床前开发的miRNA疗法。
基于miRNA广泛的PC临床前研究证实了miRNA在肿瘤开始、发展和化疗耐药性中的作用。因此，利用miRNA来开发治疗胰腺癌的新策略，未来会有广阔的空间。
miRNA模拟药物，MRX34，是一种基于脂质的纳米颗粒，目前处于I期临床试验中，用于治疗肝脏实体瘤和血液系统恶性肿瘤。不幸的是，由于某些毒性问题，这项研究最近被终止。幸而对于这类药物的功效，在另一项研究中，miRagen公司开发的抗miR-155抑制剂疗法Cobomarsen已在T细胞淋巴瘤中显示出超过五个月的临床改善。
携带miR-34a模拟药物（p53转录网络的组分）或miR-143/145基因簇（KRAS和RREB1的抑制剂）的脂质纳米颗粒会使MiaPaca-2细胞中肿瘤细胞凋亡增加。在Panc-1异种移植模型中，利用一种纳米复合物递送治疗性miR-34a，这种纳米复合物包含双功能CC9肽，双功能CC9肽具有靶向肿瘤并穿透肿瘤的功能。结果显示，miR-34a水平升高，Bcl-2、c-Myc、Cyclin D1和E2F3的mRNA水平降低。这些主要致癌基因的下调表明该药能显著抑制肿瘤生长、周期进程和迁移。靶向miR-34a的表观遗传调控也已在临床前研究中被用于抑制PC干细胞。
总体而言，基于miRNA的疗法在未来有望成为PC靶向药物的潜在候选药物。miRNA具有作为创新基因疗法的潜力，但成功与否在很大程度上取决于有效的递送载体。如果要在PC中使用miRNA，则递送系统必须将miRNA递送至目标位点，并且不引起免疫反应，制造成本也不能过高，才能实现这些疗法在未来的广泛应用。
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其它创新策略
失败的3期临床试验表明，PC的生物机理比原先想象的要复杂得多。看来早期癌症的治疗更易获得成功，因为PC肿瘤越小，能够渗透到PC肿瘤微环境中的药物浓度就会越高。PC是一个高度未满足的医疗需求的领域，Tavotek的TavoPrecise平台技术能够通过组织特异性定位和激活来开发药物治疗PC。基于对特异性PC靶抗原和肿瘤微环境的识别，组织特异性定位可使肿瘤中药物的浓度增加，来达到更强的抗肿瘤特异性免疫应答。
对于PC当前的治疗策略开发，大多数PC疗法集中于靶向致癌基因（KRAS突变）的产物或差异表达的糖蛋白（例如MUC1和CEA）；一些临床前研究正在探讨免疫抑制性细胞和慢性炎症对早期胰腺癌肿瘤发生疾病进展的影响；多种肿瘤特异性抗体、免疫检查点抑制剂抗体和细胞因子药物正在进行1/2期临床试验；检查点抑制剂ipilimumab联合吉西他滨也正在被诊断为无法手术的III–IV期或复发性胰腺癌的患者中进行研究。另外，近期的遗传学和蛋白质组学进展加速了胰腺癌抗原识别，并确定了这些靶标相关疾病的状态。Tavotek亦计划使用TavoSelect噬菌体展示库以开发疾病相关靶蛋白的药物。
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总结&结论
参考资料：
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