独家专访韩国法罗斯李贤秀博士：6年国际IND申请经验，做细胞基因治疗初创企业的CDMO合作伙伴丨峰客创见
The following article is from 峰客访谈 Author 段香香
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“ 导读： Pharos可以为客户提供从靶点开发、药理药效研究、工艺质量研究、试验方法开发与验证、非临床评价、毒理/安全性及临床试验设计与实施、IND申请资料撰写的一站式解决方案。 ”
当下，生物医药产业在技术进步、需求增长、利好政策、资本支持的多向驱动下迎来发展的黄金时期。在细胞治疗领域，CAR-T治疗已率先在国际上得到了验证，伴随着4款CAR-T细胞治疗产品的上市，全球CAR-T市场商业化的进程正在全速推进。
CDMO公司作为新药研发产业中重要的一环，服务贯穿整个药物的生命周期，伴随着国内外创新生物药公司临床前研究及临床研究研发投入带来的业务量增长，以及创新药上市后专利到期前，CDMO公司在生物创新药产业的发展空间很大。
作为仅次于美国的第二大市场，中国的本土企业复星凯特、药明巨诺的CAR-T产品也已进入NDA阶段。在头部药企高歌猛进之时，新兴制药企业在研发管线中占比持续提升。FDA在2018-2020年审批的药品数中，有超过一半获批药物来自规模更小和更年轻的生物科技公司，这也意味着给予了CDMO企业外包率更大的机遇。
自2017年中国加入ICH，开启中国创新药的全球化起步。登入国际舞台的中国生物创新药企业们也正在被国际药企们关注着，商业嗅觉敏锐的韩国法罗斯（Pharos）疫苗株式会社，便是其中一员，早早发现了中国这片CDMO市场。
Pharos于2011在韩国成立，是一家专注于细胞基因治疗药物开发与工程化蛋白疫苗技术开发的创新型国际化生物制药企业。与此同时，Phaors也为细胞基因治疗的创新药企提供包含慢病毒载体、临床前检测服务、生物学分析检测服务等在内的CDMO服务。
法罗斯疫苗株式会社研究所所长李贤秀（Hyun Soo Lee）博士（受访者供图）
近日，医麦客《峰客访谈》记者有幸采访到法罗斯疫苗株式会社研究所所长李贤秀（Hyun Soo Lee）博士，重点了解到Phaors的CDMO业务布局、细胞创新药物研发进展、在中国的业务进展等多个核心问题。
6年国际IND申请经验，
做细胞基因治疗初创企业的CDMO合作伙伴
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“细胞治疗药物与抗体药品、化学药品等不同，前期并不需要大规模的固定投资。因此，细胞治疗领域将拥有众多初创公司，这些公司都将在不同程度上需要CDMO公司的服务。”
李贤秀博士对医麦客《峰客访谈》表示，基于细胞治疗领域将拥有众多初创公司这一趋势，Phaors针对客户需求，模块化了服务体系，向小规模企业、研究所、医院等机构提供可以开发的多样形态的细胞治疗技术解决方案，以较少投入较快地开发产品，Phaors具备充分的资源与实力来满足客户多样的需求。
Pharos与中国的缘分起于2014年。
“自2014年Pharos与中国客户签署‘aCD19 CAR-T’共同研发合同开始，我们的团队就将注意力转移至中国。”
早在2014年，Pharos就与中国的生物药公司签署了“aCD19 CAR-T”的共同研发合同。2015年Pharos又与中国的生物药公司签署了“aCD19 CAR-T”研发委托合同，该项目使用了Pharos转移的慢病毒载体基因转移技术和CAR-T-19(anti-CD19 CAR-T cell)细胞培养技术，并已经获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的批准，正式进入IND临床试验。
“我们的中国团队不仅能够提供Pharos的CDMO服务，还可作为其它韩国企业的代表，主持向中国制药企业进行技术转让等方面的工作。”
李贤秀介绍，过去6年的时间里，在与中国客户一起完成“aCD19 CAR-T”项目的全部开发工作，并成功获得CDE批准开展IND I期临床试验。Pharos积累了在中国市场上的经验，并于2020年10月成立了法罗斯（Pharos）疫苗株式会社北京代表处，正式全面进入中国市场。
真正让Pharos决定正式全面进入中国市场，并在北京设立代表处的或许是中国细胞基因治疗市场的巨大前景和利好政策。
李贤秀看到了中国细胞基因治疗的市场：“中国已经成为世界最活跃的生物制品研发市场，尤其是在新兴技术领域，例如细胞与基因治疗。截止目前，在韩国只有1件细胞与基因治疗临床试验，相反中国有360多件临床试验。”
《医麦客星耀研究院》数据统计也显示，2020年国内共发生41起细胞与基因治疗融资交易事件，涉及金额超24亿美元（155亿人民币）。包括斯微生物、宜明昂科、瑞博生物、纽福斯、亦诺微、恒润达生、复诺健获融资；南京传奇的美股上市，永泰生物的港股上市。
今年2月，国家药监局先后出台了《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》和《基因修饰细胞治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（试行）（征求意见稿）》。
2020年7月，我国的最新版《药品注册管理办法》条例正式施行，对符合条件的药品注册申请，申请人可以申请适用突破性治疗药物、附条件批准、优先审批及特别审批程序。
“在Pharos服务中国客户进行‘aCD19 CAR-T’I期临床试验IND申请的过程中，充分感受到中国药品监督管理局药品审评中心（CDE）对新兴技术的开放与包容度，技术审评与技术交流的高效率。”这是李贤秀对中国的政策环境的感受。
从靶点开发到IND申请
一站式解决方案的提供者
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“无论是中国还是全球，CDMO都将是一个巨大的市场，充分的竞争将有助于技术与服务的提升。”李贤秀认为中国目前存在的CDMO的业务领域主要为抗体或重组蛋白等规模较大的项目；但是与Pharos一样，将业务领域聚焦在细胞与基因治疗，具有专业性的企业并不多。
当前，中国本土已经出现了药明生物、海普瑞、金斯瑞构成的大分子CDMO第一梯队，在李贤秀看来，Pharos与其他CDMO企业最大的优势在Pharos在韩国就是一家生物制药企业，自主申请IND，是一家真正自主与帮助客户完成IND申请的CDMO企业。
也正是如此，李贤秀对生物创新药公司的迫切需求感受很深刻。
客户都希望CDMO企业为其提供高效服务与稳定的技术，能够满足客户快速申请IND/BLA的需求，同时还能满足未来产品上市后的成本要求。
因此，CDMO企业必须了解细胞与基因治疗药物开发的全部过程与要点，对早期开发、CMC研究、非临床评价、安全性评价、临床试验与IND资料撰写都要有非常丰富的经验。
而Pharos正是具有这样的优势：可以为客户提供从靶点开发、药理药效研究、工艺质量研究、试验方法开发与验证、非临床评价、毒理/安全性及临床试验设计与实施、IND申请资料撰写的一站式解决方案。
Pharos与其他CDMO企业的另一优势在于其拥有6年的国际IND申请经验。
“Pharos自主或与Pharos的客户一起在韩国、中国与北美成功的完成了或正在进行IND临床试验申请。这一点不同于其他CDMO企业，Pharos对于CDMO在IND中应起到的作用和要求有非常丰富的经验。”
例如，2017年Pharos与加拿大上市企业Biocure Pharm Inc签署“aCD19 CAR T-cell”技术转移协议与韩国/加拿大联合研发协议，推动“aCD19 CAR T-cell”在韩国与北美市场的IND计划。
Pharos充分了解韩国、中国与北美监管机构对于细胞与基因治疗药物临床试验申请的技术与法规要求，可以帮助客户高效率、高质量完成IND申请的CDMO合作伙伴。
Pharos第三代慢病毒载体系统的高效率和安全性已被验证
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此外，在提高药物安全性与效率，把控稳定性与成本上，Pharos拥有丰富的细胞与基因治疗药物临床前研究；包括分布试验、效力试验、毒性及致癌性试验等的经验。
“Pharos自主开发了第三代慢病毒载体系统，我们与中国的客户一起，已经完成了超百例患者的临床治疗，完全验证了我们第三代慢病毒载体系统与T细胞扩增技术的安全性与效率。”
李贤秀介绍，Pharos在慢病毒载体系统、细胞扩增技术方面做了大量的工艺质量研究，Pharos的第三代慢病毒载体系统拥有极高效率和安全性，已确立了慢病毒载体制造CAR-T/TCR-T细胞的技术及质量管理规程。
在技术团队上，Pharos拥有细胞工艺开发、慢病毒载体工艺开发、试验法开发的核心技术团队；还有GMP团队，细分的专业化运营团队，可以根据委托人的要求迅速反馈。
此外，Pharos还建立了占地面积约1025平方米的细胞和基因治疗的GMP生产平台，产能达到了800-1000批次/年，能同时满足临床试验和商业化生产需求。
多种在研细胞治疗药物已达
IND临床试验阶段
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除了CDMO业务，在韩国市场，Pharos目前有多种在研的细胞治疗药物管线已经获得或正在进行申请韩国食品与药品安全部（MFDS）的IND临床试验批准。
在兽药领域，Pharos针对猪/牛口蹄疫开发的工程化蛋白疫苗在2020年获得了韩国农林畜产检疫本部兽用医药品项目上市许可。
在人用药领域，Pharos正在研发中的细胞治疗制剂AMI-DC目前正在进行研究者临床中，用来预防急性心肌梗死后可发生的心功能不全的细胞治疗制剂；小儿急性淋巴性白血病细胞治疗制剂CD19-CAR-T目前进行I期临床试验IND的申请；
此外，CAR-T的实体肿瘤疗法PSMA Car T、Her2 CAR T以及TCR-T(NY-ESO-1、HERV-E等目前处在研究阶段。
李贤秀认为，虽然抗体治疗制剂，抗癌免疫治疗制剂等成为市场的主流，但是，目前仍然有复发及不适应性等问题尚未得到解决，而细胞治疗药物有极大可能克服上述药物的局限。目前为止，CAR-T等细胞治疗药物在治疗血液肿瘤中表现出很好的效能与安全性，但是在实体肿瘤中仍然难获进展。
Pharos为了克服这一局限，正在开发新概念的CAR-T细胞治疗药物，目前已经准备专利申请及论文发表中。
如何才能在火热细胞与基因治疗赛道中脱颖而出？
李贤秀认为除了需要了解细胞与基因治疗药物开发要求与法规要求外，还需要具备高效的项目规划能力，强大的执行力以及坚实的CMC研究与临床运营和执行力。
“Pharos在过去10多年中，已经将这些能力全部完善，并将其投入到真正的项目中进行实践，这就是Pharos的核心竞争力。”
谈及对于未来的展望，李贤秀表示，法罗斯疫苗已具备细胞治疗制剂的主要产品CAR-T、TCR-T、Dendritic cell、CTL(Cytotoxic T Lymphocytes)等的研发及制造及治疗管理体系，并拥有此类产品的前临床（有效性）试验，IND filling临床试验的经验。以此为基础，可满足从产品发掘/开发开始到临床/产品许可的支援领域等多样的需求，计划今后持续扩大CDMO事业。
段香香|撰稿
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