首款用于治疗多发性骨髓瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤的口服药物——塞利尼索，创新机制带来更多希望
导语：塞利尼索（selinexor）是目前首款且唯一一款被美国FDA批准的口服SINE化合物，也是首款可用于治疗多发性骨髓瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤的药物。作用于唯一经过临床验证的核输出蛋白靶点XPO1，基于其独特的作用机制，塞利尼索（selinexor）可与其他多个药物联用以提高疗效。
2021年7月22日/医麦客新闻 eMedClub News/--2021年7月17日，上海——由临床血液学杂志主办、德琪医药承办的首届中国血液东方峰会暨德琪血液高峰论坛在上海拉开帷幕，来自全国血液肿瘤领域的近200名顶级专家、学者齐聚一堂，聚焦血液肿瘤领域最新诊疗进展和实践热点话题，共话前沿趋势及发展。
据中国肿瘤登记中心2018年发布的淋巴瘤年报数据显示，中国淋巴瘤发病人群总数高达近9万，发病率约为6.41/10万，我国淋巴瘤每年约有10万名新发淋巴瘤患者，弥漫性大B细胞淋巴瘤发病率占所有淋巴瘤的33.27%。
其次，多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，以下简称“MM”）是血液系统的第二大常见恶性肿瘤，约占血液系统恶性肿瘤的 10%。据最新数据统计，中国 MM 发病率为 1.6/10 万，死亡人数为 146554 ，且发病率呈逐年增高状态和年轻化趋势。目前国内以传统治疗方式“化疗”为主，面临难以治愈、患者愈后并不理想、复发等不可避免的治疗困境，亟需有效治疗方式和新型药物提高治愈率和临床效果。
塞利尼索是目前首款且唯一一款被美国FDA批准的口服SINE化合物，也是首款可用于治疗多发性骨髓瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤的药物。作用于唯一经过临床验证的核输出蛋白靶点XPO1，基于其独特的作用机制，塞利尼索可与其他多个药物联用以提高疗效。不同组合方案的研究数据显示，塞利尼索不仅能够克服老年、高危、肾功能不全患者的不良预后，而且多线治疗甚至耐药患者也能从中获益。
塞利尼索由Karyopharm Therapeutics Inc.（纳斯达克股票代码：KPTI）研发，德琪医药进行研究。德琪医药在包括大中华区、南韩、澳大利亚、新西兰和东盟国家的多个亚太市场获得了塞利尼索的独家开发和商业化权利。德琪医药已在6个亚太市场递交了塞利尼索的新药上市申请（NDA），预计于2021年第四季度至2022年第一季度在多个市场获批上市。
“塞利尼索上市以后，我想肯定会在血液界，以及血液肿瘤界引起轰动！”
上海交通大学附属瑞金医院内科学终身教授沈志祥谈到：“我常在江浙一带医院会诊。短短一个月，有四家医院患者提出，希望使用塞利尼索，尽管目前尚未上市。现在网络通信相当便捷，患者及家属都能及时了解到新药物。说明此药一旦正式上市，市场需求是很大的，它的疗效已经得到患者、专家多方充分肯定，在多发性骨髓瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤和其他血液疾病会打开一扇新的大门。塞利尼索上市以后，我想肯定会在血液界，以及血液肿瘤界引起轰动！
第一，塞利尼索拥有独特的作用机制。如果以往药物作用机制前提下即使再增加新药，实际上都是走老路。虽然对患者治疗有一定帮助，但十分有限，尤其对于多发性骨髓瘤患者。因为多发性骨髓瘤是一种‘不能治愈’的疾病，患者会在五到六年里反复复发和治疗。但以前治疗多发性骨髓瘤的药物，基本上是在三大类药物里轮流使用，药物的作用机制本质无差异。
而塞利尼索是一种全新的作用机制，它为多发性骨髓瘤治疗打开了一扇新的大门，通过抑制核输出蛋白XPO1，促使肿瘤抑制蛋白和其他生长调节蛋白的核内储留和活化，并下调细胞浆内多种致癌蛋白水平，诱导肿瘤细胞凋亡，而正常细胞不受影响。
第二，塞利尼索是口服的。现在病人都讲究生活质量，我们可以想象对于年龄很大、体力很差、尤其是三四线城市的患者，能够口服疗效好的塞利尼索，能很大程度上提高患者生活水平。以前医院血液科的病床相对比较紧张，病人不断循环，治疗几个月又复发回来治疗，如今除了国家的政策支持，使各大医院床位都有所扩充，塞利尼索的问世，也将缓解这一现状。”
德琪医药采用“引进+自研”并行的策略
加速候选新药的进程
德琪医药有限公司（简称“德琪医药”，香港联交所股票代码：6996.HK）是一家以研发为驱动的生物制药领先企业，致力于为亚太乃至全球患者提供最领先的疗法，治疗肿瘤及其他危及生命的疾病。自2017年正式运营以来，德琪医药通过合作引进和自主研发，建立了一条从临床前到临床阶段不断延展的丰富产品管线。目前，已在多个亚太市场获得15个临床批件（IND），并递交了6个新药上市申请（NDA）。
德琪医药董事长梅建明博士分享到：“对于新靶点，从无到有需要两到三年的研发时间才能进入临床。如果国外已有，我们会希望通过引进的方式更快进入临床试验。这也与公司以解决未满足的临床需求，尽早惠及于民的宗旨息息相关。如果新靶点是全球没有的，基于我们的专业和与医师的沟通，我们愿意花两到三年时间研发出来。德琪已有的13款产品里，有6款是在自己的实验室里研发出来的，比如ATG-101双抗，PD-L1/4-1BB双抗，就在上个月我们申请了澳大利亚、美国的Pre-IND的临床申请，相信很快会收到正面反馈，因为前期不管是研发还是工艺生产，都做得很扎实。
德琪医药目前已拥有的本土化产业基地和研发中心包括：浙江产业化基地，上海新药研发中心和杭州新药研发中心。期望药物能够通过本土化生产，为患者提供高质高效、可负担的药物供应。也正在积极推动塞利尼索在中国的临床研究和上市，以期尽快地造福更多患者。”
德琪医药在ADC和双抗领域亦有探索
德琪医药除了专注于在小分子化药领域之外，在ADC和双抗领域亦有探索，主要有以下三个方面：第一，ATG-027是一款具有同类首款潜力的双特异性抗体，正开发用于治疗血液恶性肿瘤和实体瘤。ATG-027可阻断PD-1/PD-L1的相互作用以及B7H3与其配体的结合，从而达到激活免疫效应细胞，并发挥其抗肿瘤作用的效果。ATG-027还可通过介导ADCC/CDC效应杀死B7H3阳性的肿瘤细胞。ATG-027在小鼠活体模型中显示了强效的体内抗肿瘤活性。
第二，ATG-022是一款Claudin 18.2抗体药物偶联物，正处于临床前研究后期并正在进行GMP条件下的CMC生产。
第三，ATG-1014是一款新型PD-L1/4-1BB双特异性抗体，尚处于开发阶段，用于治疗血液系统恶性肿瘤及实体瘤。临床前研究表明，ATG-101可在人外周血单核细胞（PBMC）中条件性激活4-1BB信号，在多种动物模型中显示出强效的抗肿瘤活性，同时增加体内CD8+T细胞并减少调节性T细胞。这种独特的作用机制可以在保证安全的前提下，增强免疫细胞抗癌能力，并达到改善治疗效果的作用。
参考资料：
1.[2018 年最新《全球癌症报告》]
2.[李小秋, 李甘地, 高子芬,等. 中国淋巴瘤亚型分布:国内多中心性病例10002例分析[J]. 诊断学理论与实践, 2012(2):111-115.]
3.[管楠楠等. 肿瘤防治研究. 2019;46(4):547-550.]
4.[PUPH and Peking University Health Science Centre’s unpublished data (have authorized). Based on UEBMI and URBMI database, from 2012 to 2016 in Chinese 23 provinces.]
5.[来自：Jin Lu, et al. Blood Cancer J. 2014 Aug 15;4:e239.]