基石药业同类首创精准靶向药艾伏尼布新药上市申请已获受理，治疗初诊IDH1突变的成人AML患者III期研究取得阳性结果丨医麦猛爆料
2021年8月3日/医麦客新闻 eMedClub PR News/--今日，根据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE），基石药业旗下针对恶性肿瘤的全球首创靶向药物艾伏尼布（ivosidenib）的新药上市申请已经获得受理。
日前公布的艾伏尼布（ivosidenib）与化疗药物阿扎胞苷联合治疗先前未经治疗（初诊）的IDH1突变急性髓系白血病(AML)成人患者的全球III期临床研究数据中，显示该联合疗法具有明确的积极疗效，同时安全性与之前公布的数据一致。
根据施维雅新闻稿获知，这项AGILE研究达到了无事件生存期(EFS)这一主要终点。与阿扎胞苷联合安慰剂相比，艾伏尼布联合阿扎胞苷治疗在EFS中取得了具有统计学意义的改善。此外，该试验达到了其所有关键的次要终点，包括完全缓解（CR）率、总生存期（OS）、CR和伴部分血液学恢复的完全缓解（CRh）率以及客观缓解率（ORR）。
同时涵盖初诊和复发难治性成人AML
更大人群受益
急性髓系白血病（AML）是成人中最常见的急性白血病，预后较差，美国每年约有2万例新发病例，中国预计每年新发病例超过三万例。它的发病年龄偏大，中位年龄超过60岁以上。目前，无论在国际还是国内，对于相对年轻的成年人患者，可以通过强烈化疗、大剂量化疗的巩固，然后再结合造血干细胞的移植进行综合治疗，可以取得比较好的疗效。不过因为AML通常进展迅速，大多数患者最终会对治疗产生耐药或复发，发展为复发或难治性急性骨髓性白血病，五年生存率约为27%。
同时对于一些年老（60岁以上）的患者，随着年龄的递增，由于化疗的毒性原因以及患者生物学的原因，导致这群患者采取现有的治疗办法无法取得较好的疗效。所以，当下对于年老的患者，特别是对于不适合接受强化化疗的新诊断急性髓系白血病患者来说，急需一种安全有效的治疗手段。
研究表明，约有6%-10%的AML患者为IDH1突变，突变的IDH1酶致异常的代谢产物累积，阻断了正常的造血干细胞分化，促进了急性白血病的发病。这是AML的发生和发展的机制之一。因此，很多靶向药的设计原理就是通过阻断IDH1突变体酶的活性，可促进AML细胞的分化，从而发挥抗肿瘤效应。
艾伏尼布（ivosidenib）就是一款针对IDH1基因突变癌症的强效口服靶向抑制剂，由全球癌症及罕见基因疾病细胞代谢疗法的领导者Agios制药公司研发。
2018年6月，基石药业和Agios制药公司达成独家合作与授权许可协议，推进艾伏尼布（ivosidenib）的单药或联合治疗在中国大陆、香港、澳门及台湾地区（“大中华区”）的临床开发和商业化。2020年3月，基石药业与Agios对协议进行修订，将对基石药业临床开发和商业化的授权区域从大中华区扩展至新加坡地区。
2020年12月，施维雅20亿美元收购了Agios制药公司的肿瘤业务线，艾伏尼布（ivosidenib）也在其中。施维雅和基石药业根据授权许可协议继续就艾伏尼布在包括中国大陆、香港、台湾及澳门地区在内的大中华地区以及新加坡地区进行临床开发与商业化开展独家合作。
1) 2018年7月，艾伏尼布（ivosidenib）于获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗经FDA批准的伴随诊断检测的携带易感IDH1基因突变的急性髓系白血病（AML）成人患者。因治疗AML良好的效果，艾伏尼布之前获得了FDA快速通道和孤儿药资格。
2) 2018年9月，艾伏尼布全球三期试验（AGILE）获得国家药品监督管理局批准，用于评估艾伏尼布联合阿扎胞苷（azacitidine）治疗新诊断的IDH1突变型、不能接受强化化疗的急性髓系白血病患者的疗效。基石药业负责AGILE全球试验在中国的全面开展。
3) 2019年5月，FDA批准了艾伏尼布（ivosidenib）的补充新药申请，用于治疗75岁及以上、因其他合并症而无法使用强化化疗的新诊断IDH1基因突变的AML患者。
4) 2019年7月19日，艾伏尼布全球注册III期试验AGILE在中国完成首例患者给药。
5) 2019年7月，中国国家药品监督管理局批准了基石药业针对艾伏尼布（Ivosidenib） 的一项桥接注册性 I 期试验，以治疗携带 IDH1 基因突变的复发或难治性急性髓系白血病患者。此后迅速在中国完成首例患者给药。
6) 2020年，艾伏尼布（ivosidenib）成功写入2020版《CSCO 恶性血液病诊疗指南》。
7) 2020年10月，艾伏尼布（ivosidenib）被我国国家药监局（NMPA）药品审评中心纳入“临床急需境外新药名单（第三批）”。
8) 2021年7月，根据CDE官网显示，艾伏尼布被拟纳入优先审评，用于治疗携带易感IDH1突变的成人复发性或难治性急性髓系白血病。
9) 2021年8月，艾伏尼布的新药上市申请获得受理，用于治疗携带易感IDH1突变的成人复发性或难治性急性髓系白血病。
此次施维雅公布的艾伏尼布（ivosidenib）与化疗药物阿扎胞苷联合治疗的阳性结果对于未接受治疗的IDH1突变急性髓系白血病患者意义重大，在单药治疗IDH1突变的复发或难治性AML成人患者以外，扩大了受益人群。
基石药业作为艾伏尼布（ivosidenib）这项针对先前未经治疗（初诊）的IDH1突变急性髓系白血病(AML)成人患者III期临床研究在中国地区的合作伙伴，对于达到主要和次要临床终点起到了关键的推动作用。预计在近期会与CDE加强沟通，未来有可能推动艾伏尼布（ivosidenib）成为该适应症的一线治疗用药。
此外，针对晚期胆管癌患者，可用的化疗方案非常有限，目前还没有针对IDH1突变胆管癌的系统疗法获得批准。最近，美国FDA接受了艾伏尼布补充新药上市申请(sNDA)，作为先前治疗过的IDH1突变胆管癌患者的潜在治疗方案，并获得了美国FDA的优先审评。
同时，针对切除的 m IDH1低级别胶质瘤患者，艾伏尼布（Ivosidenib）还在进行早期对 DNA 羟甲基化、肿瘤细胞功能和肿瘤免疫微环境 (TIME ) 影响的研究。IDH1和IDH2 的体细胞突变分别发生在约80%和4% 的低级别胶质瘤中，通过增加肿瘤代谢物 D-2-羟基戊二酸 (2-HG) 的水平来促进肿瘤发生。之前的数据表明，肿瘤内在和外在机制都是Vorasidenib 和艾伏尼布（Ivosidenib） 抑制 2-HG 的基础。Vorasidenib 和艾伏尼布（Ivosidenib） 在较小程度上增加5hmC，促进细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖；两者都增加了T细胞浸润，激活了干扰素信号，并增加了抗原呈递能力。
结语
艾伏尼布联合阿扎胞苷治疗IDH1突变的恶性髓系血液疾病展示出极具潜力的疗效，足以说明基石药业当初筛选合作管线的过人判断。基石药业专注于研究开发及商业化创新肿瘤免疫疗法及精准治疗药物，已经建立了一条15种肿瘤候选药物组成的丰富产品管线。
目前，基石药业在全球范围内已经获得了三个新药上市申请的批准（中国大陆2项、在台湾地区1项），多款后期候选药物正处于关键性临床试验或注册阶段。我们期待更多令全球癌症患者受益的临床进展。
参考文献：
1. Data on file. Servier. July 30th, 2021
2. ClinicalTrials.gov. Study of AG-120 (Ivosidenib) vs. Placebo in Combination With Azacitidine in Patients With Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia With an IDH1 Mutation (AGILE). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03173248. Last accessed: July 2021.
3. National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Cancer Stat Facts: Acute Myeloid Leukemia (AML). https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html. Last accessed: July 2021.
4. American Cancer Society. Acute Myeloid Leukemia (AML). https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8674.00.pdf. Accessed July 2021.
5. Kumar C. Genetic Abnormalities and Challenges in the Treatment of Acute Myeloid Leukemia. Genes Cancer. 2011; 2:95-107.
6. DiNardo CD, Stein EM, de Botton S, et al. Durable Remissions from Ivosidenib in IDH1-Mutated Relapsed or Refractory AML. N Engl J Med 2018;378:2386-98.