克服CAR-T治疗无反应，宾大发现新策略丨医麦猛爆料
2021年8月20日/医麦客新闻 eMedClub News/--诺华的CD19 CAR-T疗法Kymriah对于B细胞恶性肿瘤有着显著的效果，但是有一个例外：慢性淋巴细胞白血病（CLL）。
Kymriah（Tisagenlecleucel，tisa-cel）是全球首款获得FDA批准上市的CAR-T细胞产品。2017年8月30日，FDA批准Kymriah用于治疗难治或至少接受二线方案治疗后复发的B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）。2018年，美国FDA再次批准了Kymriah的第二适应症，复发或难治性大B细胞淋巴瘤。
超过80%的复发或难治性ALL患者在Kymriah治疗后可获得完全缓解，而对于复发或难治性CLL来说，仅有一小部分个体有效。
已有研究发现，T细胞内在缺陷和功能障碍是影响CLL疗效的重要原因。尤其是接受大剂量化疗的患者，这些患者的增殖性记忆T细胞数量少且耗竭T细胞多，阻碍了细胞的扩增、持久性和效应功能。
基于此，曾开发出Kymriah CAR-T技术的宾夕法尼亚大学研究人员，提出了一种克服CLL患者CAR-T耐药性的新方法。研究人员发现BET蛋白会降低CAR的表达，而利用BET溴结构域抑制剂JQ1来抑制BET，便可使T细胞耗竭下降，从而增加CAR-T细胞的产生。JQ1在未来或可用于CLL患者CAR-T细胞的工程和扩增。相关研究结果于近日发表于the Journal of Clinical Investigation杂志上。
通过对临床研究中CD19 CAR-T治疗无缓解（NR）和部分缓解（PR）的患者进行评估，研究发现这些患者体内T细胞扩增十分有限，这可能与天然存在的负向调控免疫检查点分子（例如 PD-1、TIM-3、LAG-3）激活和细胞溶解缺陷有关。
CAR表达影响着CAR-T疗法的持久性。研究中，与完全缓解的患者相比，PR/NR患者CD8 + T细胞在峰值扩增时表现出显著较低的CAR表达水平。在一小部分NR患者中，观察到CAR沉默（降低到无法检测的水平）与白血病复发同时发生。
而BET家族则会导致CAR表达下调。研究人员从CAR沉默患者的外周血中分离出PBMC，随后在体外对细胞进行JQ1的处理。分析表明，BET抑制剂JQ1在体外重新激活了无缓解CLL患者T细胞中的CAR表达。
更重要的是，JQ1还改善了CAR-T细胞衰竭，使抑制性受体减少、代谢适应性增强、增殖能力提高，并具有显著的T细胞复苏（reinvigoration）转录组学特征。
▲ T细胞复苏的转录组学特征（图片来源：JCI）
为探索JQ1改善CAR-T细胞功能障碍的机制，研究还发现，JQ1对TET2表达的下调有助于复苏CLL患者的CAR-T细胞。这也表明，在细胞制造过程中对BET蛋白的抑制具有调节TET2的潜力，TET2在CAR-T细胞分化、增殖、持久性和抗肿瘤功能的表观遗传调控中扮演者重要角色。
现在，宾夕法尼亚大学团队正在计划进一步研究，以更好地阐明JQ1在CAR-T中发挥作用的免疫通路。
不断在CAR-T领域深耕，使其面向更广泛的患者是当前的重要方向。今年早些时候，莫菲特癌症中心团队还发现，在大B细胞淋巴瘤中，吉利德/Kite的CD19 CAR-T疗法Yescarta治疗后失败或复发，与治疗前由肿瘤IFN信号传导和髓源性抑制细胞（MDSC）介导的免疫失调有关，且免疫失调在肿瘤负荷高的患者中更为严重。
当前，仍需要更多的研究来确定CAR-T治疗失败或复发的干预措施，但希望如今的这些发现可以在未来帮助疗法的优化。除了这两项研究提到的免疫失调（例如，细胞因子和骨髓细胞群改变、T细胞耗竭等），抗原丢失也是CAR-T治疗失败或复发的重要原因，组合抗原的靶向治疗（例如，双特异性CAR-T）等新技术已展现出克服抗原逃逸导致肿瘤复发的强大潜力。
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参考资料：
1.https://www.jci.org/articles/view/145459
2.https://ashpublications.org/blood/article-abstract/137/19/2621/474963/Tumor-interferon-signaling-and-suppressive-myeloid?redirectedFrom=fulltext
3.https://ashpublications.org/blood/article/137/19/2567/475921/CAR-T-failure-beyond-antigen-loss-and-T-cells
4.https://ashpublications.org/blood/article/137/19/2567/475921/CAR-T-failure-beyond-antigen-loss-and-T-cells