体内构建CAR-T，新技术助力细胞疗法简化流程丨医麦猛爆料
2021年8月29日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，临床阶段的生物制药公司Mustang Bio宣布与Mayo Clinic达成了一项新技术的独家许可协议，该协议将加速推进Mustang Bio的体内基因工程CAR-T细胞免疫疗法，建立内部制造能力，并有可能用作“现货”细胞疗法。
第一步，预先向患者施用肽以驱动患者的常驻T细胞增殖。第二步将病毒CAR构建体直接注入患者的淋巴结。病毒构建体进入淋巴结后会像毛刺一样粘附在活化后的T细胞上，一旦T细胞吞噬掉这些颗粒物，它们便沿着细胞的内部运送系统进入细胞核并随后溶解。病毒构建体所携带的CAR基因最终会被整合到细胞核内的染色体上，从而在患者体内有效地形成CAR-T细胞。
两步法成功实施后，可能会获得无需在体外分离扩增患者T细胞的现货CAR-T产品。
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据公开新闻稿件披露，Mustang已经做好准备，将在确定产品先导结构后为多中心1期临床试验提交研究性新药（IND）申请。
颠覆传统，新型细胞疗法即将到来
自体CAR-T细胞疗法已经在治疗多种血液癌症中取得显著疗效，然而它通常需要从患者体内收集T细胞在体外进行基因工程改造和扩增，整个流程对于一些病人来说也是耗时且复杂的。T细胞取自患者，然后在实验室进行遗传工程化和培养，以便后续输注回个体，这可能需要几周才能产生足够数量的细胞。同时，在重新设计的细胞可以被引入之前，患者还必须进行化学疗法作为癌症辅助治疗。
而载体的体内给药将省略这种劳动密集和成本较高的体外过程。体内基因治疗将编码CAR的载体单次注射到血流中，使T细胞可以在一两天内对新基因进行解码并产生CAR。这种简洁的治疗方案可能会使CAR-T细胞疗法更广泛地适用于患者。
人源化小鼠提供了一个独特的系统来评估针对体内特定细胞类型的载体的遗传修饰。研究使用临床前白血病的小鼠模型，Stephan和他的同事们将直接在体内注射CAR编码载体的方法与先化疗再输注在实验室中经过编程表达CAR的T细胞进行了比较，体内构建的CAR-T与传统灌注的CAR-T细胞相比毫不逊色。
小鼠实验表明，利用纳米颗粒或灌注的CAR-T细胞进行治疗可让这些小鼠的存活期从平均两周增加到平均58天。
▲人源化小鼠体内CAR-T细胞（图片来源：参考资料2）
在保证CAR-T细胞有效率的情况下，体内构建方案的T细胞不依赖于化疗来提前清除它们，事实上，针对病毒构建体靶向存在的T细胞越多越好。
但科学家们仍然意识到，人源化小鼠作为体内评估靶向特定免疫细胞的载体的临床前模型虽然非常有用，但必须谨慎地将这些结果直接转化给患者，因为这些小鼠缺乏功能齐全的人体免疫系统。在进行体内CAR-T细胞基因治疗的临床试验之前，需要在免疫活性模型（例如，非人类灵长类动物）中进行进一步测试。
CAR-T细胞领域正在通过多种创造性方法积极解决临床试验出现的障碍，例如基因编辑技术和CAR-T细胞的体内生成等。未来，更多新的治疗方案将提高CAR-T细胞疗法对患者的可及性。
参考资料：
1.https://ir.mustangbio.com/News/news-details/2021/Mustang-Bio-Collaborates-with-Mayo-Clinic-on-Novel-CAR-T-Technology/default.aspx
2.https://www.fredhutch.org/en/news/center-news/2018/07/liposome-nanoparticles-tumors-vulnerable-immunotherapy.html
3.http://sciencebusiness.technewslit.com/?p=30725%20%20doi:10.1038/nnano.2017.57