多款PD-(L)1亮相世界肺癌大会，基石药业舒格利单抗数据抢眼，可同时覆盖III期和IV期NSCLC患者 | 医麦猛爆料
2021年9月15日/医麦客新闻 eMedClub News/--9月8日~14日，在由国际肺癌研究协会举办的2021年世界肺癌大会（IASLC 2021 WCLC）上，多款PD-(L)1公布了一线治疗IV期非小细胞肺癌（NSCLC）的最新研究数据，包括：
基石药业的GEMSTONE-302研究（舒格利单抗+化疗一线治疗IV期NSCLC）
君实生物的CHOICE-01研究（特瑞普利单抗+化疗一线治疗IV期NSCLC）
阿斯利康的POSEIDON研究（度伐利尤单抗+tremelimumab+化疗一线治疗IV期NSCLC）
百时美施贵宝的CheckMate 9LA研究（纳武利尤单抗+伊匹木单抗+化疗一线治疗IV期NSCLC）
肺癌位居全国发病首位，是死亡率最高的恶性肿瘤，其中NSCLC约占所有肺癌病例的80%-85%。NSCLC又可细分为驱动基因阳性和驱动基因阴性，对于驱动基因阳性（EGFR、ALK、ROS1等）的NSCLC首选对应的靶向药物，对于驱动基因阴性的NSCLC患者，既往治疗药物主要为铂二联化疗、抗血管生成药物联合化疗等。近些年来，随着以PD-(L)1抑制剂为代表的免疫治疗的发展，为无驱动基因突变的患者带来了更好的治疗选择。
去年11月，中国国家药品监督管理局（NMPA）受理了舒格利单抗用于联合化疗一线治疗IV期鳞状和非鳞状NSCLC患者的新药上市申请，预计将在年内获批。
继去年在2020年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA 2020）上首次公布了舒格利单抗用于一线治疗IV期NSCLC的注册性临床研究的期中分析结果后，本次大会上，GEMSTONE-302研究主要研究者、上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存教授公布了更新的数据结果。
创新的临床设计，大幅节约研发成本和时间
目前国内已上市10款PD-(L)1单抗，其中包含8种PD-1单抗和2种PD-L1单抗。有7款PD-(L)1单抗在国内已经获批NSCLC的治疗，分别是：
四大进口PD-(L)1单抗
度伐利尤单抗（I药）
阿替利珠单抗（T药）
帕博利珠单抗（K药）
纳武利尤单抗（O药）
国产的三大PD-1单抗
卡瑞利珠单抗
信迪利单抗
替雷利珠单抗
NSCLC可分为非鳞癌和鳞癌，由于病理组织不同，这两种类型的治疗方案也截然不同。除了纳武利尤单抗（O药）以外，其余已获批一线治疗IV期NSCLC的几款PD-(L)1的临床试验设计中，均是将两种类型的NSCLC分为两个研究来进行患者的入组。
GEMSTONE-302研究创新性地将鳞癌与非鳞癌放在同一个临床试验中一起研究，而非开展两个独立的临床试验。GEMSTONE-302研究是中国首个同时覆盖鳞状和非鳞状一线NSCLC患者的III期临床试验，创新性的设计使得需要两个大型III期临床研究才能得到的结果，在一个III期研究里达成，大幅节约了研发成本的同时也节省了研发时间。
据公开资料显示，2017年10月，舒格利单抗成功完成首例患者给药，是国内第12个进入临床研究的PD-1/PD-L1单抗。而凭借创新性设计和临床高效的执行力，舒格利单抗联合化疗一线治疗IV期鳞状和非鳞状NSCLC患者的新药上市申请已获NMPA受理，预计将在年内获批，有望于成为第4位获批鳞状和非鳞状IV期NSCLC的PD-(L)1单抗。
临床疗效显著，生存获益进一步增强
截止2021年3月15日，在纳入的479例患者中，24.7%的患者仍在接受舒格利单抗联合化疗治疗，7.5%的患者仍在接受安慰剂联合化疗治疗。在包含鳞状和非鳞状NSCLC的所有患者中，研究者评估的中位PFS由4.9月提高到9.0月，风险比HR=0.48 [0.39-0.60]；中位OS由17.7月提高到22.8月，风险比HR=0.67 [ 0.50-0.90]。
且PFS在不同细胞组织亚型中均有获益：舒格利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗，在鳞癌患者中，中位PFS为8.3月vs 4.8月，HR=0.34 [0.24-0.48]；在非鳞癌患者中，中位PFS为9.6月vs 5.9月，HR=0.59 [0.45-0.79]。
此次公开的最终研究结果显示，无论是在鳞癌还是非鳞癌NSCLC患者中，舒格利单抗均取得了显著的临床获益，相比去年在ESMO ASIA 2020上公布的期中分析结果，研究者评估的中位PFS由7.8月提高到9.0月，进一步延长了患者的无进展生存期，疾病进展或死亡风险降低52%。
对比其它几款PD-(L)1单抗公布的数据来看，GEMSTONE-302研究不仅覆盖人群更广，其治疗效果也能够全面地与其它PD-(L)1抗衡。尤其是在鳞癌患者中，舒格利单抗联合化疗的疗效更为显著，患者疾病进展或死亡风险降低66%。
▲ 图片来源：MA13 Presented at 2021 WCLC
在安全性方面，舒格利单抗联合化疗的安全性良好，未发现新的安全性信号。≥3级治疗期不良事件（TEAE）发生率分别为64.1%和61.6%；≥3级免疫相关不良事件（irAE）发生率分别为4.1%和0%。
多适应症布局 潜在市场广阔
中国的免疫治疗药物研发速度越来越快，今年8月就有两款国产PD-1相继获批。在竞争如此激烈的PD-(L)1赛道中，如何才能脱颖而出？
所谓得适应症者得天下，发病率高、患者众多的NSCLC毫无意外地成为各家企业争相布局的对象。70%~80%的NSCLC患者在初诊时已经处于局部晚期（III期）或远端转移（IV期），据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示中国新发肺癌病例数约为82万人，可推算NSCLC约为65.6~69.7万人，其中III期和IV期又约为45.92~55.76万人。
然而目前仅有一款针对III期NSCLC患者的PD-(L)1获批，且仅适用于同步放疗后未出现疾病进展的不可切除、III期NSCLC患者，而针对国内占比更大的序贯放化疗后未发生疾病进展的III期NSCLC患者，眼下尚无一款PD-(L)1单抗获批。
基石药业独特设计了一项名为GEMSTONE-301的临床研究，不仅入组同步放化疗患者，还创新性地入组了序贯放化疗患者。并且在2021年9月2号，NMPA受理了舒格利单抗用于同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的不可切除的III期NSCLC患者巩固治疗的新适应症上市申请，使其有望成为全球首个获批覆盖III期和IV期NSCLC全人群的PD-L1单抗。
舒格利单抗作为基石药业自主研发的核心产品，不仅在肺癌这块兵家必争之地表现出色，针对食管鳞癌、胃癌、复发/难治性自然杀伤T细胞淋巴瘤的注册性临床研究也在持续推进中，凭借着卓越的临床疗效，先后被FDA 和 CDE 授予 “突破性疗法认定”。中美两国的药物监管部门对同一款药物均授予突破性治疗药物认定，这在国内创新药领域实属罕见，也充分证明了这款药物的巨大临床价值。
根据此前基石药业的合作方EQRx公司在项目路演时介绍，舒格利单抗获批后仅在非小细胞肺癌方面，短期内年销售额就可达到20亿美元，如果考虑到后续的其他肿瘤适应症如胃癌食道癌，市场容量在300亿美元之巨。基石药业的舒格利单抗的海外权益，占到EQRx此次估值的四分之三的比例。
结语
PD-(L)1的作用机理决定了其不仅疗效好、安全性高，还拥有广泛的适应症。在如今竞争激烈的赛道中，未来那些持有更多适应症、拥有更优临床疗效和安全性的药物将会有更多的机会脱颖而出。
基石药业的舒格利单抗目前有5项注册性研究正在进行中，是中国研究最广泛覆盖适应症人群最多的PD-L1，并有望成为首个获批的国产PD-L1。同时，在国际化方面，基石药业与EQRx正紧密合作，计划在美国等多个国家递交NDA，其中包括预计在2022年提交美国BLA。舒格利单抗未来可期。
参考资料：
1. https://www.cstonepharma.com/index.html
2. Keunchil Park, MD, PhD. Building on the Past: What Will Be the Next Immunotherapy Combination? Presented at: 2021 World Conference on Lung Cancer; September 8-14, 2021. Virtual. Abstract MA13.
3. 各大学术会议公开数据