Arrowhead又一款RNAi疗法向临床挺进丨医麦猛爆料

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2021年10月28日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，旨在开发治疗顽固性疾病的新药物的生物制药公司Arrowhead Pharmaceuticals宣布递交ARO-C3的1/2a期临床试验申请。

ARO-C3基于Arrowhead专有的TRiM™平台进行开发，基于RNA干扰机制沉默致病基因的靶向药物，能够抑制肝脏补体C3的产生，是可用于治疗各种补体介导的疾病的潜在疗法。

RNAi是一种基因沉默现象，由小干扰RNA通过RNA诱导沉默复合物(RNA-induced silencing complex，RISC)而介导靶mRNA的降解，抑制其翻译。利用这一机制，RNAi可用来沉默与疾病相关的特定基因。就补体相关疾病而言，RNAi疗法能阻断补体通路因子的产生，有望抑制会导致许多疾病的不受控制的补体激活。

▲ 图片来源：arrowheadpharma

Arrowhead总裁兼首席执行官Chris Anzone博士说：“ARO-C3采用Arrowhead专有平台。在我们迄今为止的所有肝脏靶向计划中，我们已经看到了临床前体内结果到人类临床结果的一致和有效的转化，因此我们对ARO-C3的研究具有高度的信心。此外，我们认为ARO-C3具有潜在的为了解决肾脏和血液学领域的多种严重补体介导或补体相关疾病以及未满足的需求。”

Arrowhead公司正在向美国当地伦理委员会和新西兰药品和医疗器械安全局提交批准临床试验的申请，以供治疗试验常设委员会审查。在获得批准之前，Arrowhead公司已经在进行ARO-C3的1/2a期剂量递增研究AROC3-1001，旨在评估ARO-C3在24名成年健康志愿者、24名阵发性夜间血红蛋白尿症成年患者和14名补体介导肾病成年患者的安全性、耐受性、药代动力学，以及药效学。

如果获得批准，ARO-C3将是Arrowhead第十个基于TRiM™的临床项目，也是第八个针对肝脏表达蛋白的临床项目。
▲ 图片来源：arrowheadpharma

RNAi疗法步伐不停

RNAi疗法属于基因编辑技术治疗，也是基于修饰特定的RNA序列产生靶向治疗效果的治疗技术。1998年，Andrew Fire和Craig Mello发表了一篇开创性的论文，确定双链RNA (dsRNA)是秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)转录后基因沉默(PTGS)的病原体，他们将这种现象称为RNA干扰(RNA interference, RNAi)。2006年，RNAi的两位先驱Andrew Fire和Craig Mello因该发现获得了诺贝尔生理学或医学奖。

RNAi机制被发现以后，它在新药开发方面的潜力很快就得到了重视。但RNAi疗法发展道路并不平坦，自Fire和Mello因RNAi获得了诺贝尔奖后，大型制药公司的资金也如潮水般涌来，给RNAi技术带来了一段时间的蓬勃发展。然而好景不长，临床试验发现RNAi药物的一些严重问题，那就是如何才能向靶细胞精确递送、以及药物剂量与疗效关系的巨大反差，使得制药企业开始迷茫何去何从。

直至近年来多款RNAi药物获FDA批准上市，使RNAi疗法敲开资本市场的大门，逐渐迈向主流医疗市场舞台，成为最具发展前景的新型疗法之一。

2018年8月，Alnylam的Onpattro(patisiran)获得美国FDA批准，用于治疗遗传性淀粉样变性成人患者多发性神经病；同年在欧洲获批上市。

2019年11月，Alnylam的Givlaari(givosiran)获得美国FDA批准，用于治疗成人急性肝卟啉症（acute hepatic porpyria，AHP）。

2020年11月，Alnylam的Oxlumo（Lumasiran）获得美国FDA批准，用于治疗1型原发性高草酸尿症（PH1），以降低儿童和成人的草尿酸水平。

2020年12月，诺华的Inclisiran（Leqvio）获得欧盟委员会（EC）批准，用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常。

 如今，RNA疗法在治疗多种疾病方面展现出了巨大的潜力，有望治疗包括癌症、糖尿病、艾滋病、肺结核、以及特定的心血管疾病等在内的疾病。目前，RNAi药物已经成为最具发展前景的新型疗法之一。

参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/arrowhead-files-for-regulatory-clearance-to-begin-phase-1-2a-study-of-aro-c3-for-treatment-of-complement-mediated-diseases/

2.https://mp.weixin.qq.com/s/3zpoBTdjreoNcqhR8P-A7w