Science｜实体瘤新型细胞疗法来了！模块化T细胞提高疗效且几乎无毒副作用！丨医麦黑科技

2022年3月19日/医麦客新闻 eMedClub News/--CAR-T细胞疗法治疗肿瘤的一个主要挑战是其难以精准区分肿瘤和健康组织，尤其是在几乎不存在肿瘤特异性抗原的实体瘤中。癌胚抗原相关细胞粘附分子5（CEACAM5）基因产物——癌胚抗原（CEA）是一个很有价值的靶点，因为它在大于80%的结直肠癌（CRC）中高表达，在很多实体瘤中也均有表达，但在大多数健康成人组织中表达有限。

然而，据报道高活性的CEA靶向实验性疗法都几乎具有毒副作用，会导致严重的结肠炎，因为CEA在正常的肠道上皮细胞上表达。

为了解决这类问题，专注于攻克实体瘤的生物技术公司A2 Biotherapeutics开发了模块化T细胞（Tmod），将靶向CEA的CAR与靶向人类白细胞抗原(HLA)-A*02的阻断剂模块结合起来。研究结果表明，CEA Tmod不仅可以在体外和体内选择性地杀死HLA-A*02−癌细胞，而且能够避免伤害表达HLA-A*02的正常细胞，这表示Tmod等双受体系统可用于选择性、安全地靶向在肿瘤细胞和正常组织上都有表达的抗原。相关研究成果该公司于3月2日发表在Science  Translational  Medicine上。

Tmod细胞包括靶向CEA的CAR和靶向HLA-A*02的阻断剂模块。HLA-A*02阻断剂可防止CAR介导的对所有表达HLA-A*02细胞，包括正常细胞的杀伤。但在HLA-A*02杂合性丢失的肿瘤细胞中，HLA-A*02阻断剂将不会被激活，从而允许CEA特异性CAR杀伤肿瘤细胞。

此项试验的体外研究数据显示，在敲除了A*02或CEA表达基因的结直肠癌细胞系H508和SW1463（两者都是A*02杂合子并表达CEA）中，CEA Tmod细胞的灵敏度与CEA TCR-T细胞不相上下。但与TCR-T不同的是，CEA Tmod细胞能够仅根据阻断剂抗原的表达来区分CEA+A*02−肿瘤细胞和CEA+A*02+细胞，而TCR-T细胞对A*02+细胞则没有选择性，无区别杀伤两者。

▲图片来源：参考资料2

另外，该试验的研究人员还在与T细胞治疗相关的更复杂的体外功能分析中测试了CEA Tmod细胞。结果发现该细胞具有良好的可逆激活能力。并且CEA Tmod细胞在混合靶细胞培养物中还具有良好的A*02−和A*02+细胞区分能力，仅杀死A*02−靶细胞，而传统的CEA特异性CAR-T则将两种靶细胞都杀死。

▲左：CEA CAR无差别杀伤正常细胞（红色）和肿瘤细胞（绿色）；右：CEA Tmod保护正常细胞，杀死肿瘤细胞。（来源：A2 Biotherapeutics公司官网）

研究人员还进行了CEA  Tmod细胞的体内研究。其研究数据进一步验证了体外实验结果。在人结直肠癌异种移植小鼠模型中，CEA Tmod细胞仅破坏A*02−肿瘤移植物，而传统的CEA CAR-T细胞则无区别杀伤A*02+和A*02−肿瘤移植物。该实验还对TCR-T细胞进行了测试。结果表明，如在体外观察到的一样，CEA Tmod细胞与TCR-T细胞一样有效，但TCR-T细胞破坏了A*02+肿瘤移植物，而CEA  Tmod细胞则没有。

▲图片来源：参考资料2

这项研究证明了CEA Tmod细胞疗法是一种可通过降低脱靶效应提高疗效的对抗实体瘤的有希望候选疗法，且该疗法在体外的整体效力是优于TCR-T细胞疗法的。

关于A2 Biotherapeutics公司

A2 Biotherapeutics是一家专注于细胞疗法的生物技术公司，致力于通过肿瘤特异性靶向抗击癌症2018年由Alexander Kamb，Michael Gallo和Paul Kang创立。该公司的治疗策略为肿瘤靶向疗法提供了一个新的方向，即靶向肿瘤细胞丢失信号；该策略不仅可以解决如何区分肿瘤细胞和健康细胞的问题，还能够获得新的癌症靶标。

A2 Biotherapeutics公司自主开发的Tmod（T-cellmodule）平台能够实现选择性杀伤肿瘤细胞，且不伤害体内健康细胞。Tmod改造的T细胞能够特异性结合肿瘤细胞的特异性靶标（激活机制），以有效地杀死肿瘤细胞；同时通过识别肿瘤细胞因基因丢失而导致的信号丢失，特异性杀伤肿瘤细胞，对正常细胞进行阻断从而保护正常的细胞（阻断机制）。Tmod平台可以使用不同的激活/阻断组合来治疗不同类型的肿瘤。

▲ 阻断机制（图片来源：sciencedirect）

对于该公司来说，其重点是放在开发由于肿瘤细胞基因丢失而导致的众多潜在靶标，为肿瘤治疗提供更多的靶标，并使得现有的靶点更加安全和有效。

在1月28日发表在Journal for Immuno Therapy of Cancer上的相关研究中，A2 Biotherapeutics公司的研究人员使用了另一种肿瘤相关抗原——间皮素（MSLN），与针对A*02和其他I类等位基因产物的阻断剂配对，在临床前模型中对实体瘤显示出类似的作用，证明了Tmod平台的普适性。

A2 Biotherapeutics公司基于Tmod平台开发了多种针对实体瘤的自体和同种异体疗法。其中该公司的两个领先CAR-T项目，Tmod™ CEA靶向A2B530和 Tmod™ MSLN靶向A2B694正在向针对多种实体瘤的临床试验推进。此外， A2 Biotherapeutics公司还与默沙东达成了合作协议，共同开发一种针对未知靶点的同种异体Tmod细胞疗法。

▲A2 Biotherapeutics公司在研管线（图片来源：A2 Biotherapeutics公司官网）

参考资料：

1.https://www.fiercebiotech.com/research/a2-bios-activator-blocker-car-t-cell-therapies-show-early-promise-solid-cancers

2.https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abm0306