别再修仙啦，你了解自己的昼夜节律吗？
现代人快节奏的生活方式、科技的进步让我们早已不必像古人那样“日出而作，日落而息”，而随着不断增加的工作负担以及越来越多的娱乐方式的出现，熬夜这个选择也逐渐变得普遍起来。尤其是在年轻人中，这一现象尤为明显，有人熬夜工作或学习，而更大一部分人则是习惯了这种作息，舍不得放下手机或电脑。且这种情况甚至有愈演愈烈的趋势，从几个月前流行的“猝死卡”（在深夜发出的微博下评论“这么晚还不睡，等着猝死吧”或类似的话），到最近流行起来的“修仙”（将熬夜划分为几个不同的程度，对应修仙的不同阶段，熬得越晚修仙的境界越高），可以看出这批年轻人们对熬夜的危害其实有所了解。然而尽管他们有所了解，却并没有因为这些而放弃熬夜，反而是把这些当成“梗”来调侃，颇有种以“修仙”为豪的意味。
那么熬夜到底是怎样的一种行为呢，仅仅是一种新兴的、现代的生活方式吗？其实有关熬夜的危害，早在《黄帝内经》中就有过记载，其中分别讲述了各个时间段“主管”的器官（下图），对应每个时段该进行的活动，而熬夜的人因为打乱了这些规律，会“阴虚阳亢”，且对大部分器官皆有损害。虽然许多人认为中医的此类言论没有科学依据，不能轻信，但若从基因的角度分析与解读这类中医的理论，就会发现它其实不无道理。
既然有关熬夜，那就要先从昼夜节律讲起，昼夜节律（circadian rhythm）是指生命活动以24小时左右为周期的变动，是长期生物进化过程中形成的内源性适应机制。我们所熟知的生物钟就是基于昼夜节律发挥作用，而昼夜节律是通过基因控制和实现的。
整体水平上，生物昼夜节律受控于下丘脑视交叉上核以及周围大量附属振荡器。视交叉上核的中央振荡器包括有生物节律基因和自主调节通路，即所谓的生物节律，是由四个生物节律基因Clock、Bmal1、Per和Cry组成的正负调节所调控，这一回路是“转录－翻译－抑转录”机制构成的反馈环路。在分子水平上，生物节律是通过高度保守的转录水平形成的反馈环路进行调控，所以转录因子在昼夜节律调控方面具有非常重要的作用。而两个转录激活因子BMAL1和CLOCK都具有bHLH-PAS结构，它们能够结合从而形成异二聚体，并与靶基因启动子区的E-box识别并结合，进而促使靶基因的转录。振荡器的分子机制为转录－翻译反馈及翻译后调节机制，关键受控于生物节律基因，而Clock及Bmall基因是生物节律的最为关键的基因。
生物节律的正常运行与各种生物节律基因的转录－翻译这一反馈环路密切相关，反馈环路的正性调控因素能够通过与PAS结构域的相互识别，结合到生物节律基因上游的启动子上，从而促使基因的转录，进而翻译产生相对应的蛋白，以参与生物节律现象。相反的，当生物节律蛋白为负性调控因素时，进入细胞核后，首先是与正性因素相结合，从而抑制启动子的活化不能进入后续的转录环节，以至于减少生物节律蛋白的产生，相应的反馈抑制作用减弱，便完成一个循环。目前发现只有Clock和CK1两个生物节律基因在机体的表达在1天内是基本保持不变的，但是其余的基因表达在1天内都会出现不等程度的改变。如Bmal1 基因的表达水平在白天时显著高于夜晚，就是因为Bmal1基因的高表达能够促进Bmal1与 Clock形成Bmal1－Clock异二聚体。Bmal1－Clock异二聚体分别能够与Cry、Per、Rev－Erbα基因的启动子部位的E盒结合，从而激活Cry、Per 和Rev－Erbα基因的转录。转录翻译后，Rev－Erbα蛋白进入核内，进而抑制 Bmal1和Cry 基因的转录，从而使得 Bmal1表达水平有所下降。随着时间的推进，胞浆中聚集大量的CRY蛋白，能够促使形成稳定的CK1 /PER /CRY合成物。这个合成物在晚上开始进入胞核内，进入核内的Cry1能够对 Bmal1－Clock 聚合物经过转录形成复合物这一过程造成一定的影响，从而抑制Cry、Per、Rev－Erbα基因转录，致使 Bmal1 表达水平又有所升高。目前，越来越多的研究发现了不同的生物节律基因，如Timeless、Decl、DeeZ和E4bp4，这些基因都参与到环路的调节，使生物钟基因调控的整个系统更完善，能够更好地发挥其作用。
生物节律能够将外界环境与人类的机体活动与代谢联系到一起，大量的研究结果表明人类许多疾病的病理过程都伴随有生物节律的参与，但是因为机体生活节奏发生改变从而引起的生物节律紊乱，也会导致机体的多种重要生理指标有所变化，进而引发癌症、衰老等相关的疾病以及代谢相关疾病的发生。已有研究发现，经常轮班的工作人员，其子宫内膜癌、大肠癌和乳腺癌的发生率明显高于普通工作者，且在癌症细胞系体外研究中，表明了生物节律基因能够调节许多与细胞周期、细胞增殖和细胞凋亡等相关基因的表达水平，表明生物节律基因在癌症的发生以及发展过程中发挥着十分关键的作用。生物节律基因突变从而发生异常表达，能够促使与调控细胞周期和凋亡相关的基因活化，从而加速了癌症的发生。
此外，生物节律的改变还导致生物节律基因调控的关键酶、多种代谢相关激素和神经递质等表达节律发生变化，能诱发消化道疾病、肥胖、高脂血症、糖耐量异常等多种疾病。对人类的一些研究也显示Clock和Bmal1基因的异常表达或是发生突变都与人类的许多疾病的易感性相关，比如肥胖、2型糖尿病、代谢综合征和高血压等。许多心血管疾病，如心律失常、充血性心衰、心肌梗死、高血压等的发作一般都会发生在一天中的某一段特定的时间，比如急性心梗多半在早晨突发，出现明显的生物节律性。由此说明，生物节律不只是一项重要的生理检测指标，而且还参与了人类大多数疾病发病的病理过程。
“日出而作，日落而息”实际上是人类经过数百万年的演化所得到的生物钟自然调节的结果，而熬夜这种昼夜颠倒的行为无疑会扰乱生物节律，深夜的工作效率一般并不及白天高，如果不是为了工作而仅仅是为了娱乐而熬夜，就更是得不偿失。所以年轻人，不要再“修仙”了，有一个规律的作息才能有一个健康的身体，才能有接下来幸福的生活。
参考文献：
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延伸阅读
《现代遗传学教程》
编者著：贺竹梅
出版社：高等教育出版社
出版年：2017年2月
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贺竹梅教授
中山大学生命科学学院教授、博导
首届“谈家桢遗传教育奖”获得者
“宝钢优秀教师奖”获得者
“中山大学第七届校级教学名师奖”获得者
广东省遗传学会副理事长兼教学专业委员会主任
中国遗传学会科学道德与伦理专业委员会委员
中国毒理学会生物毒素毒理学专业委员会委员
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