终极大招“PD-1抗体”如果耐药了，患者们的出路是……

很多人都知道PD-1抗体有多“英勇”，可以对抗多种肿瘤，并能起到很好的疗效。但是，再强的“勇士”也有脆弱的一面——会耐药！

我们仰慕已久的PD-1抗体会耐药吗？

PD-1抗体不是调动患者自身的免疫系统，去杀灭肿瘤么?为什么也会耐药!

简直不敢相信！

从2014年上市开始，它们就以超级黑马的姿态横扫各种肿瘤会议，也陆续获批了多种肿瘤适应症，包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌、膀胱癌和肠癌，还有肝癌和胃癌等。

使用PD-1抗体治疗有效的患者，疗效大多可以长期保持，已经有病人维持了5年、甚至10年！但是，并不是所有的病人，都如此幸运。

PD-1抗体在欧美最早启动临床试验是2006年，也就是说10多年前，世界上就有病人陆陆续续接受PD-1的治疗。总结这些最早的病例，科学家发现，PD-1治疗有效的病人，截至目前，15%-20%已经出现了疾病的复发，也就是耐药了……

关于PD-1耐药的原因，或者说深层次的机理，目前不断有新的发现。

一

耐药机制

1.由于肿瘤又开发了新的免疫逃逸通路——TIM-3

PD-1抗体之所以有效，是因为这类药物清除了免疫系统前进杀敌过程中的路障“PD-1”;但是，肿瘤狡猾地狠，PD-1这个路障，的确是被清除了，但是没过多久，它们又布置了新的路障，比如TIM-3。

2.免疫系统追杀肿瘤的整个过程中，与之相关的重要基因发生了突变，比如JAK2和β2MG等

免疫系统追杀肿瘤是一个非常复杂的过程，大致包括：识别肿瘤、免疫浸润、克服免疫抑制性的微环境。

PD-1抗体能够推动第三步，对第二步也有一点作用，但是肿瘤细胞可以通过破坏第一步、第二步、或者第三步中其他通路，实现免疫逃逸。比如，JAK2突变以后，免疫系统就很难识别肿瘤了，坏人（肿瘤）就在眼前，它（免疫系统）却不为所动，因为它并不认为这个就是坏人。

3.人体的免疫系统会产生针对PD-1抗体的抗体

由于PD-1抗体等药物做到完全的人源化非常困难，大多都带有一部分老鼠等动物来源的结构成分，用久了，人体的免疫系统会产生针对PD-1抗体的抗体，我们称之为“抗抗体”(其实就是人体对药物的排斥反应)，这也是一小部分病人耐药的原因。

目前的临床研究报道只揭开了PD-1耐药原因的”冰山一角“，类似TIM-3的，还有LAG-3、IDO、TIGIT、LIGHT等;类似于JAK2的，还有PTEN，β-cantein等，后续应该会有更多临床发现。

研究耐药机制，找到解决方案，才是唯一的出路。（毕竟这么好的药物，耐药真的很可惜啊）

二

解决方案

1.再次活检，分析原因，对症下药。

鼓励所有耐药的患者积极再次活检，明确原因;万一耐药的原因被分析清楚，而且恰好有针对性的新药呢?肯定是再好不过了!

比如上面提到的，如果是TIM-3扩增导致的耐药，事实上欧美已经研发出了TIM-3的抑制剂，PD-1抗体联合TIM-3抑制剂的临床试验也陆陆续续开始;

如果是JAK2突变导致的耐药，事实上已经有不少种类的JAK2抑制剂目前已在临床中开展试验研究，不久的将来，或许可以很好地帮助患者克服耐药。

2.联合放疗

放疗可以和PD-1抗体联合使用，释放抗原，发挥协同作用。在小鼠模型中，原本对PD-1抗体耐药的老鼠，加了放疗以后，可以再次对这类药物敏感。对于病灶比较局限、骨转移、脑转移的患者，尤其可以考虑。

3.联合外科治疗

如果复发或进展的病灶比较局限，患者一般情况好，脏器功能正常，其他治疗又无效，可以考虑外科手术处理。比如单发的肺转移、单发的脑转移、单发的肝转移等。　

4.联合化疗

包括陈列平教授在内的国内外专家普遍认为，可以用较低剂量或者较少疗程的化疗试一试，然后继续使用PD-1抗体等新药，有患者可以重新获得疾病缓解。　

5.联合细胞治疗

安德森癌症中心的Cassian Yee教授在JCO杂志上报道：在体外分离和纯化肿瘤特异性的T细胞，用IL-21处理以后，回输给患者，部分对CTLA-4耐药的病人重新获得缓解。虽然这种方法目前是针对CTLA-4抑制剂(依匹木单抗，ipilimumab);但是，用类似的方法，或许也可以克服PD-1耐药。

6.联合CTLA-4抗体

PD-1抗体联合CTLA-4抗体已经在美国批准用于恶性黑色素瘤的治疗;两药联合，用于非小细胞肺癌，在小样本(13例)研究中，有效率最高可以达到92%（这个样本非常的小，数据作为参考就好）。但是CTLA-4毒副作用较大，需要仔细权衡利弊，并没有直接的数据支持联合可以抵抗耐药，仅仅是一个选择。

7.如果明确肯定是由于“抗抗体”导致的耐药，可以尝试换一种PD-1抗体

目前市场上已经流通的PD-1抗体有2种、PD-L1抗体有1种，还在做临床试验的PD-1抗体有几十种。机体排除了K药未必排斥O药，如果能确定是由于产生了“抗抗体”导致的耐药，也可以考虑换一个药物试一试。（但是，除此原因之外的其他患者，不推荐这么做。）

药物耐药和疾病的复发，是一个非常复杂的事情;但是具体问题，还应当具体分析;相信随着医疗科技的进步，肿瘤患者的前途还是充满光明的！

生活中最让人感动的时光，常是那些一心一意为了目标努力奋斗的日子。每一个看起来很平凡的努力，都有可能会铸就成属于你自己的“金字塔”，宏伟又永恒。哪怕目标卑微，奋斗也值得骄傲！

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