ALK突变非小细胞肺癌二线用药Brigatinib或将晋级一线？
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间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合突变是非小细胞肺癌（NSCLC）常见的一种驱动基因，大约3%~5%的NSCLC患者中携带有ALK基因重排。
Brigatinib是一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，可抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。2017 年4月28日经美国FDA 批准上市，用于对克唑替尼不耐受或用药后疾病进展的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。
商品名：Alunbrig
通用名：布加替尼（Brigatinib）
厂家：阿瑞雅德（Ariad为武田制药全资子公司）
规格：30mg*21、30mg*180、90mg*60
靶点：ALK、EGFR
图注：原研版Brigatinib
推荐剂量为 90 mg，每日 1 次，连用 7 日，若耐受，7 日后增至180 mg，每日 1 次，持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。
若因不良反应等原因导致暂停用药 14日或 14日以上，重新用药时，应先使用 90 mg，每日 1 次，连用 7 日，再增至之前耐受的剂量。
美国FDA批准Brigatinib是基于一项非比较性，双臂，开放标签，多中心临床试验（ALTA试验代号：NCT02094573）。入组的222名患者为克唑替尼治疗后进展的ALK阳性非小细胞肺癌患者。222名患者随机分配至90mg组（90mg，qd）和180mg组（开始7天为90mg，qd，后加量至180mg，qd）。
根据实体瘤反应评估标准（RECIST）1.1，由独立评审委员会评估ORR，90mg组中ORR为48％（95％CI：39％，58％），180mg组中为53％（95％CI：43％，62％）。中位随访8个月后，双组的中位反应持续时间（DOR）都为13.8个月。在90mg组，有4名患者完全缓解，50名患者部分缓解。在180mg组，有5名患者完全缓解，53名患者部分缓解。
在基线可测量脑转移的患者中，90 mg组（n = 26）的颅内ORR为42%（95％CI：23％，63％），180mg组（n=18）的颅内ORR为67％（95％CI：41％，87％）。中位颅内反应持续时间（DOR）在90 mg组中无法估计，在180 mg组中为5.6个月。在表现出颅内反应的患者中，90mg组中78％的患者和180mg组中68％的患者维持颅内反应至少4个月。
在ALTA试验中接受至少一种剂量Brigatinib治疗的219名患者中评估其安全性。两组最常见的不良反应包括恶心（33% VS 40%）、呕吐（24% VS 23%）、腹泻（10% VS 38%）、便秘（19% VS 15%）、腹痛（17% VS 10%）、食欲减退（22% VS 15%）、疲劳（29% VS 36%）、咳嗽（18% VS 34%）、呼吸困难（27% VS 21%）、头痛（28% VS 27%）、皮疹（15% VS 24%）、关节痛（两组均为14%）、周围性神经病变（两组均为13%）、肌肉疼痛（12% VS 17%）、高血压（11% VS 21%）、视力障碍（7.3% VS 10%）等，具体如下表所示。
实验室数据异常在两组中的发生比例为：谷草转氨酶升高（38% VS 65%）、谷丙转氨酶升高（34% VS 40%）、高血糖症（38% VS 49%）、淀粉酶升高（27% VS 39%）、肌酸磷酸激酶升高（27% VS 48%）、碱性磷酸酶升高（15% VS 29%）、贫血（23% VS 40%）、淋巴细胞减少症（19% VS 27%）等，具体如下表所示。
最常见的严重不良反应是肺炎和间质性肺炎。 3.7％的患者发生了致命的不良反应，包括肺炎（2例），猝死，呼吸困难，呼吸衰竭，肺栓塞，细菌性脑膜炎和尿脓毒症（每例1名患者）。两组因不良反应而停药的患者比例为2.8％和8.2％。
Brigatinib的野心绝不止于ALK阳性的二线治疗，冲击一线治疗的III期临床研究ALTA-1L于2018年9月25日在2018 WCLC（世界肺癌大会）上报告了结果，并在顶级临床医学杂志《新英格兰医学杂志》同步在线发表。
ALTA-1L试验是一项全球多中心、开放、随机对照试验，入组275例既往未接受过ALK抑制剂治疗的局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者。患者随机接受Brigatinib（前7天，90毫克每日一次，之后180毫克，每日一次）或克唑替尼（250毫克，每日2次）。主要终点是独立评审委员会(IRC)评估的无进展生存期(PFS)。次要终点包括客观缓解率(ORR)（按RECIST v1.1）、颅内ORR、颅内PFS、总生存(OS)、安全性和耐受性。
137例患者接受Brigatinib治疗，138例患者接受克唑替尼治疗。首次中期分析时（99个事件），Brigatinib组中位随访时间11.0月，克唑替尼组中位随访时间9.3个月。Brigatinib的PFS高于克唑替尼，Brigatinib预计12个月PFS 为67%（ 95% CI 56-75) ，克唑替尼的预计12个月PFS 为43%（95% CI 32-53），HR为0.49（95% CI，0.33-0.74，P<0.001）。
独立评估委员会（IRC）确认的Brigatinib ORR为71% （95% CI，62-78）, 克唑替尼ORR为60%（95% CI，52-94）。确认的颅内可测量病灶ORR分别为78% VS 29%。
综上述，在未接受AKL抑制剂治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者中，Brigatinib 较克唑替尼显著延长患者PFS。Brigatinib或将成为AKL阳性NSCLC的新一线选择。
图注：孟加拉仿制版Brigatinib
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