激活免疫 战胜癌症： Tecentriq（肺癌）
笑对人生 照亮黑暗
2016年10月，美国FDA批准阿特珠单抗用于治疗铂类化疗后疾病进展的NSCLC（非小细胞肺癌）。
2018年12月，美国FDA批准阿特珠单抗联合贝伐单抗、紫杉醇和卡铂，用于无EGFR或ALK突变的转移性非鳞状NSCLC的一线治疗。
2019年3月18日，美国 FDA批准阿特珠单抗联合卡铂和依托泊苷用于广泛期小细胞肺癌（SCLC）一线治疗。
商品名：Tecentriq
通用名：atezolizumab（阿特珠单抗）
厂家：罗氏
规格：840mg/14ml或1200mg/20ml
首次获批时间：2016年5月
NSCLC推荐剂量： 1200 mg每次，每3周静脉注射一次，每次60分钟以上。如果联合使用，则在化疗或使用其他抗肿瘤药物的同一天先使用阿特珠单抗。
SCLC推荐剂量： 840 mg每次，每三周静脉注射一次，每次60分钟以上，联合100 mg/m2紫杉醇结合蛋白。在每个28天的周期中，阿特珠单抗在第1天和第15天使用，紫杉醇结合蛋白在第1、8和15天使用。
临床数据
阿特珠单抗联合贝伐单抗、紫杉醇和卡铂的疗效在IMpower150 (NCT02366143)中进行了评估，对1202例转移性非鳞状非小细胞肺癌患者进行多中心、随机(1:1:1)、开放标签试验。
试验纳入了IV期非鳞状非小细胞肺癌患者，这些患者之前没有接受过转移性疾病化疗，不论PD-L1或t -效应基因(tGE)状况如何，如果合适的话，患者被允许之前接受过EGFR或ALK激酶抑制剂。所有患者ECOG评分为0或1。
随机分组按性别、肝转移灶的存在、肿瘤细胞(TC)和肿瘤浸润性免疫细胞(IC)上PD-L1表达情况进行分层：TC3和任何IC VS TC0/1/2和IC2/3 VS TC0/1/2和IC0/1。
患者被随机分为以下三个治疗组：
Arm A：阿特珠单抗1200 mg，紫杉醇175 mg/ m²或200 mg/ m²，卡铂AUC 6 mg/mL/min，每21天的第一天注射1次，最多4或6次。
Arm B：阿特珠单抗1200 mg，贝伐单抗15 mg/kg，紫杉醇175 mg/ m²或200 mg/ m²，卡铂AUC 6 mg/mL/min，每21天的第一天注射1次，最多4或6次。
Arm C：贝伐单抗15 mg/kg，紫杉醇175 mg/ m²或200 mg/ m²，卡铂AUC 6 mg/mL/min，每21天的第一天注射1次，最多4或6次。
本次试验主要观察指标为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
共纳入1202例患者，其中ITT-WT（无EGFR和ALK突变的意向治疗人群）1045例，包括tGE-WT（无EGFR和ALK突变且t-效应基因高表达人群）447例。中位年龄63岁，60%为男性。大部分患者为白人(82%)，13%为亚洲人，10%为西班牙人，2%为黑人。亚洲人群(占研究人群的13%)接受的紫杉醇剂量为175 mg/m2，其余87%接受的紫杉醇剂量为200 mg/m2。大约14%的患者在基线时有肝转移，大多数患者以前或正在吸烟(80%)。ECOG的基线评分为0(43%)或1(57%)。PD-L1 表达为TC3和任意IC为12%，TC0/1/2和IC2/3为13%，TC0/1/2和IC0/1为75%。
试验结果表明，三组患者（Arm A VS Arm B VS Arm C）的中位总生存期（OS）为14.7个月 VS 19.2个月 VS 19.4个月，中位无进展生存期（PFS）为7.0个月 VS 8.5个月 VS 6.7个月，客观反应率（ORR）为42% VS 55% VS 43%，完全反应率（CR）为1% VS 4% VS 3%，部分反应率（PR）为41% VS 51% VS 40%，中位持续反应时间（DOR）为6.5个月 VS 10.8个月 VS 9.5个月。
不良反应
阿特珠单抗联合用药最常见的不良反应有：神经病变（56%）、疲劳/无力（50%）、脱发（48%）、肌痛（42%）、恶心（39%）、腹泻（33%）、便秘（30%）、食欲下降（29%）、关节痛（26%）、高血压（25%）、皮疹（23%）、咳嗽（20%）……
阿特珠单抗联合用药最常见的3~4级不良反应有：高血压（9%）、疲劳/无力（6%）、恶心（4%）、食欲下降（4%）、神经病变（3%）、肌痛（3%）、蛋白尿（3%）、皮疹（2%）、呕吐（2%）、鼻出血（1%）……
阿特珠单抗联合用药最常见的实验室异常数据有：贫血（83%）、高血糖（61%）、嗜中性白血球减少症（52%）、血尿素氮升高（52%）、淋巴细胞减少（48%）、低镁血症（42%）、低蛋白血症（40%）、AST升高（40%）、低钠血症（38%）、碱性磷酸酶增加（37%）、ALT升高（37%）、TSH升高（30%）……
阿特珠单抗联合用药最常见的3~4级实验室异常数据有：嗜中性白血球减少症（31%）、淋巴细胞减少（17%）、贫血（10%）、低钠血症（10%）、低钾血症（7%）、ALT升高（6%）、AST升高（4%）、低磷血症（4%）、低钙血症（3%）、低蛋白血症（3%）、高钾血症（3%）、低镁血症（2%）、碱性磷酸酶增加（2%）、肌酸酐增加（1%）……
临床数据
OAK（NCT02008227)是一项多中心、随机(1:1)、开放标签研究，试验对象为局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，这些患者的病情在含铂治疗期间或之后有进展。随机分组按浸润免疫细胞(IC) PD-L1肿瘤表达、先前化疗方案的数量(1 VS 2)和组织学(鳞状细胞 VS 非鳞状细胞)进行分层。
患者随机分为两组，一组接受阿特珠单抗1200 mg，每3周静脉注射一次，直到出现不可耐受的毒性反应、影像学进展或临床进展；另一组接受紫杉醇75 mg/m2，每3周静脉注射一次，直到出现不可耐受的毒性反应或疾病进展。
主要疗效指标为前850例随机分组的患者的总生存期（OS），次要观察指标为所有患者（n=1225）的总生存期（OS）、客观反应率（ORR）、以及无进展生存期（PFS）。
前850例随机患者中位年龄64岁，47%≥65岁，61%是男性。70%是白人，21%是亚洲人，15%的患者现在吸烟，67%的患者曾经吸烟。37%的患者的基线ECOG评分为0，63%基线ECOG评分为1。94%的患者有转移性疾病，74%有非鳞状组织，75%以前只接受过一次铂类化疗方案，55%的患者有PD-L1表达肿瘤。
结果表明，两组试验（阿特珠单抗 VS 化疗组）中，前850名患者的中位OS为13.8个月 VS 9.6个月，所有患者（n=1225）的中位OS为13.3个月 VS 9.8个月。两组患者的中位PFS为2.8个月 VS 4.0个月，ORR为14% VS 13%，CR为1% VS 0.2%，PR为12% VS 13%，中位DOR为16.3个月 VS 6.3个月。
不良反应
阿特珠单抗组最常见的不良反应有：疲劳/无力（44%）、咳嗽（26%）、食欲下降（23%）、呼吸困难（22%）、肌痛（20%）、发热（18%）、恶心（18%）、便秘（18%）、腹泻（16%）、关节痛（12%）、皮疹（12%）。
阿特珠单抗组最常见的3~4级不良反应有：疲劳/无力（4%）、呼吸困难（2.8%）、肌痛（1.3%）、关节痛（0.5%）……
阿特珠单抗组最常见的实验室异常数据有：贫血（67%）、淋巴细胞减少（49%）、低蛋白血症（48%）、低钠血症（42%）、碱性磷酸酶增加（39%）、AST升高（31%）、ALT升高（27%）、低磷血症（27%）、低镁血症（26%）、肌酸酐增加（23%）。
阿特珠单抗组最常见的3~4级实验室异常数据有：淋巴细胞减少（14%）、低钠血症（7%）、低磷血症（5%）、低蛋白血症（4%）、贫血（3%）、AST升高（3%）、ALT升高（3%）、碱性磷酸酶增加（2%）、肌酸酐增加（2%）、低镁血症（1%）。
小细胞肺癌分为局限期小细胞肺癌和广泛期小细胞肺癌，局限期定义为病变限于一侧胸腔，且能被纳入一个放射治疗野内，而广泛期则为病变逾越一侧胸腔，且包括恶性胸腔和心包积液或血性转移。
临床数据
在IMpower133 (NCT02763579)的随机(1:1)、多中心、双盲、安慰剂对照试验中，研究了阿特珠单抗联合卡铂和依托泊苷对403例广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的疗效。入组患者之前没有接受过广泛期疾病的早期化疗，ECOG评分为0或1。
随机分组按性别、ECOG评分和脑转移的存在及程度进行分层。患者随机接受以下两个治疗组的治疗：
1、阿特珠单抗1200 mg(每21天的第1天)和卡铂AUC 5 mg/mL/min (每21天的第1天)，依托泊苷100 mg/m2(每21天的第1、2、 3天)，每21天静脉注射一次，最多4次。之后静脉注射阿特珠单抗1200 mg(每3周一次)，直到疾病进展或产生不可耐受的毒性反应。
2、安慰剂(每21天的第1天)和卡铂联合AUC 5 mg/mL/min(每21天的第1天)，依托泊苷100 mg/m2(每21天的第1、2、 3天)，每21天静脉注射一次，最多4次。之后每3周注射一次安慰剂，直至病情进展或出现不可耐受的毒性反应。
本次试验主要观察指标为OS和PFS，次要观察指标为ORR和DOR。
试验共随机抽取403例患者，其中阿特珠单抗组201例，单纯化疗组202例。中位年龄为64岁，65%为男性。患者以白人居多(80%)，17%是亚洲人，4%是西班牙人，1%是黑人。ECOG基线评分为0(35%)或1 (65%)。9%的患者有脑转移病史，97%的患者以前或现在吸烟。
试验结果表明，两组患者（阿特朱单抗 VS 化疗组）的中位OS为12.3个月 VS 10.3个月，中位PFS为5.2个月 VS 4.3个月，ORR为60% VS 64%，CR为2% VS 1%，PR为58% VS 63%，中位DOR为4.3个月 VS 3.9个月。
不良反应
阿特珠单抗组最常见的不良反应有：疲劳/乏力（39%）、恶心（38%）、脱发（37%）、食欲下降（27%）、便秘（26%）、呕吐（20%）。
阿特珠单抗组最常见的3~4级不良反应有：疲劳/乏力（5%）、呕吐（2%）、恶心（1%）、便秘（1%）、食欲下降（1%）。
阿特珠单抗组最常见的实验室异常数据有：贫血（94%）、嗜中性白血球减少症（73%）、高血糖（67%）、血小板减少（58%）、淋巴细胞减少（46%）、碱性磷酸酶增加（38%）、低钠血症（34%）、低蛋白血症（32%）、低镁血症（31%）、TSH减少（28%）、低钙血症（26%）、ALT升高（26%）、AST升高（22%）、血肌酐增加（22%）、高磷血症（21%）、TSH升高（21%）。
阿特珠单抗组最常见的3~4级实验室异常数据有：嗜中性白血球减少症（45%）、血小板减少（20%）、贫血（17%）、低钠血症（15%）、淋巴细胞减少（14%）、高血糖（10%）、低镁血症（5%）、血肌酐增加（4%）、低钙血症（3%）、ALT升高（3%）、碱性磷酸酶增加（1%）、低蛋白血症（1%）、AST升高（1%）……
免疫介导性肺炎
免疫介导性肝炎
免疫介导性结肠炎
免疫介导性内分泌疾病
其他免疫介导的不良反应
传染病
输注相关反应
胚胎毒性
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