卡博替尼警告注意事项及剂量调整（甲状腺髓样癌）
笑对人生 照亮黑暗
卡博替尼可抑制RET、MET、VEGFR-1、-2和-3、KIT、TRKB、FLT-3、AXL、ROS-1、TYRO3、MER和TIE-2的酪氨酸激酶活性，目前获批用于治疗进展性、转移性甲状腺髓样癌(MTC)、 晚期肾癌以及之前接受过索拉菲尼治疗的肝癌患者。
警告注意事项
穿孔和瘘管
胃肠道穿孔和瘘管的发生率分别为3%和1%。所有病例均严重，其中1例胃肠道瘘死亡(< 1%)。非胃肠道瘘包括气管/食管瘘，在接受卡博替尼治疗的患者中占4%。其中两例(1%)是致命的。
监测病人穿孔和瘘管的症状，包括脓肿。在发生穿孔或瘘管的患者中停用卡博替尼。
出血
卡博替尼会导致严重出血，有时甚至是致命出血。卡博替尼治疗组3级出血事件发生率高于安慰剂组(3% VS 1%)。
对于近期有出血或咯血史的患者，不要使用卡博替尼。
血栓性疾病
卡博替尼治疗导致血栓的发生率增加，在卡博替尼治疗组和安慰剂治疗组，静脉血栓栓塞比例为6% VS 3%，动脉血栓栓塞比例为2% VS 0%。
急性心肌梗死、脑梗死或任何其他临床显著的动脉血栓栓塞并发症的患者停止卡博替尼治疗。
伤口并发症
卡博替尼有伤口并发症的报道。在计划手术前至少28天停止卡博替尼治疗。根据临床对伤口愈合情况的判断，术后恢复卡博替尼治疗。对于需要医疗干预的伤口裂开或伤口并发症的患者，不要使用卡博替尼。
高血压
卡博替尼的治疗导致高血压的发生率增加，在随机试验中，由美国高血压预防、检测、评估和治疗联合委员会评估的两组患者（卡博替尼 VS 安慰剂）的1期或2期高血压确诊率为61% VS 30%。
开始治疗前和治疗期间定期监测血压。对医疗管理不能充分控制的高血压患者，停用卡博替尼，高血压得到控制后，恢复卡博替尼并减少剂量。不能用降压治疗控制的严重高血压停用卡博替尼。
颌骨坏死
在接受卡博替尼治疗的患者中，1%的患者发生颌骨坏死(ONJ)。ONJ可表现为颌骨疼痛、骨髓炎、骨炎、骨侵蚀、牙齿或牙周感染，牙痛，牙龈溃疡或侵蚀，持续的下颌疼痛或口腔或下颌手术后的缓慢愈合。
ONJ病人应停用卡博替尼。在卡博替尼开始前和治疗期间定期进行口腔检查。建议病人保持良好的口腔卫生习惯。对于侵入性牙科手术，如果可能的话，在预先确定的手术前至少28天停止卡博替尼治疗。
掌跖红斑感觉异常综合征
掌跖红斑感觉异常综合征(PPES)在卡博替尼治疗的患者中占50%，在13%的患者中程度严重(3级)。对无法忍受的2级或3级PPES患者停用卡博替尼，直至改善为1级，恢复卡博替尼并减少剂量。
蛋白尿
接受卡博替尼治疗的患者中有4位(2%)出现蛋白尿，其中包括一位肾病综合征患者，而接受安慰剂治疗的患者中没有出现蛋白尿。在卡博替尼治疗期间定期监测尿蛋白。在肾病综合征患者中停用卡博替尼。
可逆性后白质脑病综合征
可逆性后白质脑病综合征(RPLS)是一种MRI特征性发现、诊断为皮质下血管源性水肿的综合征，发生于1例(<1%)患者。对所有出现癫痫、头痛、视觉障碍、意识混乱或精神功能改变的患者进行RPLS评估。RPLS患者停用卡博替尼。
胚胎毒性
根据动物实验数据及其作用机制，孕妇接受卡博替尼可导致胎儿损害。在器官发育过程中给予怀孕动物卡博替尼，其剂量低于临床推荐剂量，可导致胚胎发育不良。增加了大鼠骨骼变异和兔子内脏变异和畸形的发生率，建议孕妇注意对胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性在使用卡博替尼治疗期间和最后一次使用后的4个月内使用有效的避孕措施。
剂量调整
针对不良反应的剂量调整
对4级血液不良反应、3级或以上非血液不良反应或2级不良反应不能耐受者，停用卡博替尼。
为解决或缓解不良反应（如，恢复基线水平或不良反应降至一级），按以下方法减少剂量：
① 如以前每日服用140mg，则以每日100 mg恢复治疗(一粒80 mg及一粒20 mg胶囊)；
② 如以前每日服用100 mg，则以每日60 mg恢复治疗(3粒20 mg胶囊)；
③ 如果以前每天接受60 mg的剂量，如果耐受，恢复到60 mg，否则，停用卡博替尼。
对下列任何一种情况永久停止卡博替尼：
① 内脏穿孔或瘘管形成
② 重度失血
③ 严重的动脉血栓栓塞(如心肌梗死、脑梗死)
④ 肾病综合征
⑤ 恶性高血压，高血压危象，尽管有最佳的医疗管理仍持续不受控制的高血压
⑥ 颌骨坏死
⑦ 脑病综合征
患者同时服用强CYP3A4抑制剂
强CYP3A4抑制剂包括但不限于酮康唑，伊曲康唑，克拉霉素，阿扎那韦，茚地那韦，萘法唑酮，奈非那韦，利托那韦，沙奎那韦，泰利霉素，伏立康唑。
将每日卡博替尼的剂量减少40mg(例如，从140 mg减少到100 mg或从100 mg减少到60 mg)。停用强效抑制剂2 - 3天后，恢复之前使用的剂量。
患者同时服用强CYP3A4诱导剂
强CYP3A4诱导剂包括但不限于苯妥英钠，卡马西平，利福平，利福布汀，利福喷汀，苯巴比妥，圣约翰草。
在耐受范围内，将每日卡博替尼的剂量增加40 mg (例如，从140 mg增加到180 mg或从10 mg增加到140 mg)。停用强诱导剂2 - 3天后，恢复之前使用的剂量。卡博替尼的每日剂量不应超过180mg。
参考资料：
https://cometriq.com
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