免疫治疗2.0时代飞速到来，哪3大特点值得了解？|菠萝看ASCO
文|菠萝
一年一度的美国临床肿瘤学会(ASCO) 年会落幕了。一些新型靶向药物临床结果让人欣喜，但免疫治疗进展依然是最受关注的焦点。
我们都知道，随着PD1抑制剂以及CAR-T细胞治疗的横空出世，免疫治疗彻底改变了癌症科研和治疗的理念，因为它展现了特别的优势，比如：
能缩小晚期已经转移并且耐药的肿瘤。
疗效持续时间长，甚至产生“超级幸存者”。
严重毒副作用比例低。
大家通常认为2011年CTLA4抑制剂ipilimumab上市，用于治疗恶性黑色素瘤是现代免疫治疗的开端，算是1.0版。在过去5年多，科研和临床的共同努力，免疫2.0时代已经飞速到来。
今年ASCO发布的年度进展报告中，主题就是：“精准与联合：免疫治疗2.0”！
免疫治疗2.0有三大特点：
1：适应症不断扩大，越来越多癌症类型获益。
2：从盲试，到开始尝试寻找精准受益人群。
3：联合治疗趋势明显，出现一些好苗头。
扩大适应症
免疫检查点抑制剂，包括CTLA4抑制剂和PD1抑制剂，最初被批准用于黑色素瘤，但短短几年，节节胜利，已经被批准上市用于治疗肺癌，膀胱癌，头颈癌，肾癌，霍奇金淋巴瘤等。
除此之外，更是有成百上千个临床试验在各种各样的癌症中尝试。毫不夸张的说，大多数癌症都尝试过，或者正在尝试免疫疗法。只有想不到，没有做不到。
幸运的是，其中一些已经取得了积极成果，比如PD1抑制剂在早期临床试验中，对部分胃癌、肝癌、三阴型乳腺癌、卵巢癌、脑瘤等都展现了疗效，如果大规模对照试验能证实，有望尽快上市。
即使对已经上市的肿瘤类型，免疫药物的应用范围也越来越广。
比如，大家一直想知道，如果发生脑转，免疫药物是否有效？这次有了一些答案。
这次会议上，CTLA4抑制剂和PD1抑制剂联用，对黑色素瘤脑转患者展现了非常不错的疗效，超过一半（55%）患者脑内肿瘤显著缩小，其中21%的是脑内完全缓解！
毫无疑问，响应免疫检查点抑制剂的癌症类型列表会越来越长，受益患者会越来越多。
相对来说，CAR-T细胞疗法目前应用范围比较局限，对实体瘤疗效依然不佳。但它也从最初的急淋白血病，扩展到了非霍奇金淋巴瘤，多发性骨髓瘤等。这次会议上，中美两家公司开发的新型BCMA-CAR-T，用于治疗晚期耐药或者复发的多发性骨髓瘤，有效率达到100%，成了最大的黑马！
预测受益人群
一个本质问题变得越来越重要：为什么目前的免疫疗法只在一部分患者身上有效？
看似同样的癌症类型（比如都是肺癌），为什么有人能被临床治愈，有人肿瘤反而加速生长？
我们能否预测谁适合（或不适合）用某种免疫疗法？
科学家才刚刚开始回答这些问题。
不少临床数据显示，在某些特定类型的肿瘤患者中（比如非鳞非小细胞肺癌），PD-L1表达越高，PD-1抑制剂治疗的获益越多。
另一个指标是肿瘤基因突变数量。在不少肿瘤里，都发现基因突变特别多的，对PD1抑制剂的响应率比较高。
比如，最近PD1抑制剂被批准用于 MSI-H肿瘤，一种基因突变很多的亚型。
PD1抑制剂对MSI-H的结直肠癌治疗效果很不错，有大约40%肿瘤显著缩小。但同样是结直肠癌，如果是突变少的MSS亚型，同样的免疫疗法就几乎完全无效。
为什么突变多肿瘤容易响应免疫检查点抑制剂呢？
因为肿瘤躲避免疫系统追杀有两大类方法：
1：装清纯。冒充正常细胞，不被免疫系统发现。
2：撕破脸。即使被发现，也用各种手段来不让免疫细胞发挥功能。
突变越多的癌细胞，长得和正常细胞越不一样，也就越容易被免疫细胞识别。这就像一个骂脏话，戴墨镜，浑身青龙白虎的流氓，容易被警察发现。
这种癌细胞自然没法“装清纯”，只能“撕破脸”。它们常用手段之一就是开启免疫检查点。这就像流氓明目张胆给警察行贿，让他睁只眼闭只眼。
PD1抑制剂的作用，就是消除癌细胞的抑制，唤醒免疫细胞，因此，对于突变多的“撕破脸型”癌症治疗效果比较好。
除了PD-L1表达，基因突变数量，还有一些别的猜想，比如T细胞活性、肿瘤大小、肠道菌群组成等，但它们都需要临床验证。
无论如何，目前看来，决定免疫疗法效果是多个因素共同作用的结果，没有任何单一指标可以准确预测疗效。
免疫疗法的精准医疗，还有很长路要走。
联合治疗
癌症治疗中，很多时候1+1>2。
无论是化疗还是靶向药物，都有联合治疗效果远比单独一种药更好的例子。
由于很多患者对PD1抑制剂单独使用不响应，自然而然的，大家开始尝试各式各样的组合疗法，包括免疫疗法+免疫疗法，免疫疗法+靶向疗法，免疫疗法+放疗，免疫疗法+化疗等等。
PD1抑制剂和CTLA4抑制剂单独用于治疗黑色素瘤时都有效果，但两者组合后，比任何一个单独使用的响应率和生存率都要更高。
除了已经上市的药物，还有很多新的所谓二代免疫药物，比如LAG3抑制剂，TIM3抑制剂，IDO抑制剂等，都在尝试和PD1/PD-L1抑制剂联合使用，看能否增加它们的效果。
这次ASCO会议让我们看到了一些希望。
比如，临床结果显示，对PD1抑制剂本身已经耐药的黑色素瘤，如果表达LAG3，那么LAG3抑制剂和PD1抑制剂联用，20%的患者肿瘤能再次缩小。
除了和免疫新药联用，PD1抑制剂和化疗药联合使用，也在肺癌中展现了不错的效果，有望成为1线治疗。
另外，免疫药物和靶向药联用，和放疗联用，也都有大量的临床试验正在进行，值得期待。
写在最后
虽然才短短几年，但毫无疑问，免疫疗法已经彻底改变了癌症研究和治疗的思路。
但我们还不能满足，因为目前响应免疫疗法的患者依然是少数。2017年，我们拥抱免疫疗法2.0时代。通过基础和临床科研，继续了解癌症，克服目前疗法的局限和缺点，是我们奋斗的目标。
我是一个坚定的乐观主义者。科学在突飞猛进，癌症研究从未如此丰富多彩，如此让人充满期待。
（部分信息参考了BMS官方网站）
参考文献：
1.http://www.asco.org/research-progress/reports-studies/clinical-cancer-advances/advance-year-immunotherapy-20
2.http://www.ascopost.com/issues/february-10-2016/asco-names-advance-of-the-year-highlights-major-top-research-trends/
3. http://www.ajmc.com/journals/evidence-based-oncology/2017/february-2017/car-t-cells-the-next-era-in-immuno-oncology-/P-2
4. Durable remissions with BCMA-specific chimeric antigen receptor (CAR)-modified T cells in patients with refractory/relapsed multiple myeloma. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr LBA3001)
5. First-in-human multicenter study of bb2121 anti-BCMA CAR T-cell therapy for relapsed/refractory multiple myeloma: Updated results. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 3010PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med 2015; 372:2509-2520
6. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet. 2017 Apr 20.
7. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-RepairDeficiency. N Engl J Med 2015; 372:2509-2520
Scott DeFilio
癌症康复者（脑瘤）