全球排名第六的癌症，中国患者等待的免疫一线治疗终于要来了！
文|菠萝
K药中国第六个适应证
近期，著名的K药即将获批新适应证。这一次，帕博利珠单抗（可瑞达，俗称K药）是用于头颈癌的一线治疗！
截图来自国家药品监督管理局药品注册进度查询页面
这次的具体适应人群是“复发或转移性头颈部鳞癌患者”。
关键词：复发或转移性头颈癌、鳞癌、一线治疗。
头颈癌不是一种肿瘤，而是一类肿瘤的统称，包含了口腔癌、咽癌、喉癌等多种类型。这些患者中，超过90%都是鳞癌。
早期头颈癌使用手术或者放疗为主的治疗就可能实现临床治愈，但70%以上的患者发现就是晚期，治疗起来就麻烦多了。
目前，对晚期患者的标准治疗是化疗为主的联合治疗，比如常用的EXTREME方案（化疗+EGFR 靶向药）。这种联合治疗方案效果比单纯化疗更好，但依然不够理想，患者容易复发，整体5年生存率不到10%。
在过去10多年，晚期头颈癌的治疗并没有太多显著进展，直到免疫治疗出现。
2016年，免疫药物（包括K药和O药）先后被美国FDA批准用于晚期复发头颈癌的二线治疗。到了2019年，K药又下一城，在美国获批了一线治疗！而且一次性拿下两个适应证。分别是：
PD-L1表达阳性，K药单药。
无论PD-L1表达，K药联合化疗。
很幸运，即使受到疫情影响，一年后的现在，K药一线治疗方案在中国也即将获批，给中国的患者带来了新的希望。
一线治疗的疗效
K药此次获批，是基于III期大型随机对照研究（代号KEYNOTE-048）的结果：
在PD-L1表达阳性（CPS≥20）患者中，K药对比EXTREME方案（化疗+EGFR靶向药），将中位总生存期（OS）从10.8个月延长至14.9个月，降低39%的死亡风险，同时降低了显著副作用发生比例；
在全部患者中，K药联合化疗对比EXTREME方案，OS从10.7个月延长至13.0个月，降低29%的死亡风险，安全性基本相当。
由于数据优异，研究数据去年发表在了顶尖的《柳叶刀》杂志上。
免疫治疗的一大优势就是疗效更能持续，这次也不例外。
在今年9月的2020欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，研究者公布了KEYNOTE-048研究的4年生存率长期随访数据，免疫治疗依然占据显著优势。
从上图可以看出，这些患者使用传统标准治疗，2年生存比例是19.7%，而免疫治疗达到35.3%，患者生存比例几乎翻了一倍。
到4年的时候，免疫治疗优势更加明显，生存患者比例对照组只有8.0%，而免疫组是21.6%。根据以往经验，这其中一些人应该能活过5年，甚至更长。
免疫治疗的优势还不止体现在疗效更好，同样重要的是，安全性也好很多。
在KEYNOTE-048研究中， 对照组（EXTREME方案）出现显著副作用比例高达69.3%，而K药组这个比例只有 17%，不到化疗组的1/4。
当然，免疫治疗并非没有副作用，但整体而言，确实比化疗要好多了。
正因为生存期更长，副作用更小，免疫治疗确实看起来是更优的一线选择。有人肯定会问，如果PD-L1表达没那么高，属于CPS<20的患者咋办？
这是个很好的问题。
我们前面提到的，除了单药之外，K药在美国也同时获批了“免疫+化疗”的组合方案。
全部头颈鳞癌患者使用EXTREME方案，4年生存比例仅为4.5%，而K药联合化疗组达到19.4%，差不多是原先标准治疗的4倍。
这和肺癌的情况很像：PD-L1表达高的患者可以用免疫单药，而其它患者更推荐免疫组合疗法。
免疫组合疗法的方案是否也适合中国头颈鳞癌人群？目前还不清楚。但研究正在进行，结果值得期待。
头颈癌概况和风险因素
相比肺癌、肝癌、胃癌这些常见类型，很多人对头颈癌可能感到陌生，但其实它并不罕见。整体来看，头颈癌是全球排名第六的癌症类别。据世界卫生组织估计，每年有70万人被诊断为头颈癌，其中35万左右因此去世。
中国的头颈癌也不少，每年有8万左右。
我经常说，癌症的预防大于治疗。不管新疗法如何，不生病才是最好的。那怎么预防头颈癌呢？
首先就要了解头颈癌的风险因素。
除了遗传因素，最主要的外部风险因素有三个：抽烟、喝酒、病毒感染。
烟和酒都是一级致癌物，大家千万不要以为抽烟只导致肺癌，喝酒只伤肝。其实，口腔、鼻腔、咽喉等，都是最直接的受害部位。
抽烟或喝酒会显著增加头颈癌，尤其是口腔癌和咽喉癌的风险，如果又抽烟又喝酒，风险就会比普通人高出好几倍。据估计，中国头颈癌患者中，1/3和抽烟有关，1/3和喝酒有关。
除了烟酒，病毒感染是另一个和头颈癌密切相关的风险因素。
最主要的有两类：HPV病毒和EBV病毒。
很多人都知道，高危的HPV病毒会导致女性的宫颈癌，但很少人知道，它还可能增加口腔癌风险。有点相似的是，最近研究发现，高危的EBV病毒和鼻咽癌发生密切相关，中国南方尤其是两广地区是高危EBV病毒的流行地。
所以，要预防头颈癌，最好做到戒烟少酒，如果是高危地区人群，还要注意HPV或EBV的检测。
更多的期待
毫无疑问，K药即将在中国大陆的获批，对很多头颈癌患者而言是个很好的消息，标志着中国头颈癌治疗进入了一线免疫阶段。
这还只是一个开始，未来还有什么值得期待的呢？
首先，探索免疫治疗的不同使用方式。
从2016年获批二线治疗，到2019年获批一线治疗，科学家并没有止步于此。
仅仅K药，就有多个III期大型临床试验正在开展，比如用于手术前的新辅助治疗或手术后的辅助治疗，或者免疫配合同步放化疗的组合方案，等等。
然后，寻找提高免疫药疗效的方法。
免疫治疗整体效果不错，但并不是每个人都获益。我们如何准确寻找最容易获益的患者？如何让更多患者从免疫疗法获益？
前面提到，组合疗法是一个可能。除了免疫+化疗、还有免疫+免疫、免疫+靶向、免疫+放疗等各种方案都在尝试。
还有些有趣的探索。比如，越来越多证据显示，肠道菌群和免疫治疗的效果直接相关。最近有研究发现，如果晚期头颈癌患者使用了大量抗生素，那免疫治疗效果就会大打折扣。这或许意味着，要提高免疫治疗效果，患者应该规避全身性抗生素的使用？
最后，推动各种疗法创新。
除了免疫治疗，其它治疗方法的研究也有好消息。
化疗的方案还在不断优化。比如，在EXTREME方案基础上，科学家开发了新的TPEXTREME方案：用多西他赛替换氟尿嘧啶，并改变药物治疗周期。2019年公布的结果显示，新组合的副作用变小了，患者依从性也增加了。
新的靶向药物也开始出现突破。比如，在HRAS突变的头颈癌中，HRAS靶向药Tipifarnib在早期临床研究中展现了一定疗效。
我相信，随着越来越多的新药物和新方案涌现，未来的晚期头颈癌治疗一定是精准治疗，组合治疗的天下。头颈癌患者的长期生存不会再是梦！
致敬生命！
*本文旨在科普癌症新药背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
参考文献：
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http://sq.nmpa.gov.cn/datasearch_nmpa/schedule/search.jsp?tableId=43&tableName=TABLE43&columnName=COLUMN464,COLUMN475&title1=药品注册进度查询
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