郑毅教授：儿童青少年双相抑郁治疗
2016年中国情感障碍大会暨第四届东亚双相论坛于8月18日-8月21日在安徽合肥召开。在19日下午的双相障碍高峰论坛上，来自首都医科大学附属北京安定医院的郑毅教授给我们带来了题为《儿童青少年双相抑郁治疗》的精彩报告。
儿童青少年双相抑郁属于双相情感障碍（bipolar disorder，BP）的范畴，治疗儿童青少年双相抑郁，理念是关键，诊断准确才能达到较好的治疗疗效。很多复杂的疾病都源于儿童青少年时期，因此早期的准确诊治非常关键。
各种调查显示：12岁以下的儿童精神科门诊病人中，16%为双相障碍。因缺乏流行病学研究，青少年双相障碍的患病率并不是很清楚，被认为与成人相似。美国纽约某医院青少年精神疾病住院病人中，20%为双相障碍。一项研究发现20%的服刑青少年符合双相障碍诊断。然而，只有不到10%的精神科医师曾诊断过儿童期双相障碍。
双相障碍发病年龄较早，通常为15-24岁。尽管双相障碍发病早，但诊断却十分困难，加之发病初期症状不典型，通常在发病后5-10年后才能得到确诊。双相障碍病人自杀风险高，1/3尝试过自杀，最终10-20%死于自杀，其中又以儿童青少年自杀比率最高，年轻患者首次确诊后第一年内容易发生自杀。
此外双相障碍造成的躯体疾病风险和疾病负担也较大，1999年全球疾病负担研究中，15-44岁年龄组伤残调整生命年（DALYs）减少的前10位精神疾病中双相障碍排第三位。中国各种疾病负担中，双相障碍排第13位。
双相障碍也称双相情感障碍，一般是指既有躁狂或轻躁狂发作，又有抑郁发作的一类心境障碍。儿童青少年双相障碍在概念上与成人无异，但在“抑郁”的表现上存在一定差异。儿童的双相抑郁出现“三低”的很少，主要以冲动、激越、闹、烦等为主，而且儿童双相抑郁伴有精神病性症状的共患更多。在双相障碍的转换过程中，儿童青少年患者的规律与成人相似，不过儿童青少年的混合发作与快速循环可能更多见。
目前儿童青少年双相障碍诊治中存在的主要问题是缺少专门的儿童精神科医生。这就导致了患者流向普通精神科门诊最终被诊断为行为问题和情绪障碍，其实其中很大的一部分病人都是双相障碍。儿童时期的心理障碍并不会因为长到18岁就一下子消失，其中的大部分问题在成年后依然存在。之前的诊断总把儿童与成人割裂开来，所以许多儿童精神问题被误诊和漏诊。近10年来，越来越多的学者认识到了这一点，成人多动症、成人孤独症的诊断也被普遍接受。ICD-11和DSM-5中取消了“特发于儿童青少年时期的情绪及行为障碍”分类，使儿童青少年诊断和成人诊断融为一体，这样就明确了儿童青少年双相障碍诊断在什么位置，应该如何处理。也就是说，儿童双相障碍不需要单独诊断和分类，应该和成人一样。
DSM-5中的双相障碍包括双相Ⅰ型障碍、双相Ⅱ型障碍、环性障碍、物质/药物引发的双相及其相关障碍、其他躯体疾病所致的双相及其相关障碍、其他特定的双相及其相关障碍、未特定的双相及其相关障碍。这些诊断完全适用于儿童青少年，其中的一些变化也更符合儿童青少年的特征：共患问题、混合问题以及快速循环在儿童青少年中较为多见。
DSM-5中有一种新增的抑郁障碍亚型叫破坏性心境失调障碍（DMDD）。主要指以严重反复的发脾气为显著特征，首次诊断不能早于6岁或晚于18岁，症状多发生于10岁之前的一种儿童青少年时期特有的抑郁障碍。这是一种为防止儿童青少年双相障碍被误诊而设的诊断。以前的双相障碍会把儿童的兴奋、吵闹、激越、烦躁诊断为躁狂，但实际并非如此，有些儿童的“闹”是一种抑郁的“闹”。在双相障碍的诊断过程中，国外出现了向双相倾斜过度的趋势，所以添加了这一诊断防止诊断过度。儿童青少年吵闹、兴奋、破坏冲动的背景是不高兴、不愉快，所以不能因为孩子“闹”就往躁狂方面去考虑，这是一个值得我们探索的问题。
DMDD在精神科门诊的儿童中很常见。儿童青少年6个月到1年期间的患病率可能介于2-5%之间。男孩和学龄儿童中的患病率可能高于女孩和青少年。因DMDD相关症状就诊的大多是男孩，这与双相障碍不同，双相障碍的患病率没有性别差异。
由于DMDD的症状有可能随着儿童发育成熟而有所变化，诊断应限于已得到证实的年龄组（7-18岁）。大约半数严重、慢性易激惹的儿童在成年期有发展成为单相抑郁和/或焦虑障碍的风险。
经典的双相障碍和DMDD也可根据年龄相关变异而区分。双相障碍在青春期前患病率很低（<1%），而成年早期的患病率则平稳增长（1-2%）。DMDD在青春期前较双相障碍更常见，成年后增长逐步减少。
DMDD的核心特点是慢性的、严重的易激惹。这种严重的易激惹有两个重要的临床特征：①频繁的情绪爆发，一般由受挫引发，可表现在言语或行为上（如针对物品、自身或他人的攻击），频繁出现（1周至少2-3次）至少1年，且在2个以上情境，如家里或学校，与发育水平不协调。②严重易激惹还包括发作间期慢性、持续的易激惹或愤怒情绪，这种易激惹和愤怒情绪几乎在每天的大部分时间都会出现，而且能被儿童周围的人所感知。
DMDD应与其他的相关疾病仔细鉴别，尤其是儿童双相障碍。事实上，DMDD加入到DSM-5诊断中正是为了强调对有慢性、持续易激惹的儿童和经典双相障碍的儿童进行恰当的区分和治疗。如果DMDD被误诊为双相，那么抗抑郁药物的使用就会变得十分复杂；如果只是抑郁，那么药物的使用就简单多了，所以诊断一定要准确。
10123例的大样本调查发现，13-18岁的青少年中抑郁症或恶劣心境的患病率非常高，女性为15.9%，男性为7.7%。其中可能存在诊断错误，有许多可能属于双相障碍的范畴。
北京安定医院2007年7月至2012年6月间，出院时年龄<18岁，诊断为双相障碍患者共342例，总住院次数400次；342例患者双相障碍诊断的总体一致率为66.7%（228例），也就是说超过30%的患者在入院时未被诊断为双相障碍而在出院时诊断变更为双相障碍。儿童双相障碍症状不典型，伴有精神病性症状较常见，诊断稳定性主要受住院次数、幻觉妄想症状及躁狂状态影响。
回顾性研究表明，60%以上成人双相障碍在20岁前首次发病，10岁前首发者占10-20%，最早发病年龄为2岁！调查显示，成人BD在确诊前10年就有明确症状。分析显示，近10年美国青少年双相障碍诊断上升了39倍，而成人则只上升1倍。这也提示了儿童青少年双相障碍的诊断十分混乱，有较大的发展空间。
流行病学发现双相障碍的特征是：年龄小（平均12.8岁），男孩多（66.5%），与ADHD（注意力缺陷多动障碍）共病高（32.2%）。儿童青少年双相障碍的发病率呈上升趋势，首次发病有低龄化倾向。
儿童青少年双相障碍的临床特征更为复杂。
虽然儿童青少年双相障碍的概念与成人一样，核心症状也与成人相同，但临床表现并不一样：儿童青少年混合状态多，以抑郁、躁狂和混合状态首发的大约各占1/3；症状表现受身体、情绪与认知发育影响；共病使表现复杂化。
儿童青少年双相障碍的抑郁发作不同于成人抑郁的“三低”表现。儿童抑郁状态可能表现为易激惹、发脾气、焦虑、恐惧或行为问题；精神病症状中幻听多见，妄想少见；快感缺失和精神运动性迟滞少见。青少年抑郁发作可能表现为郁闷、不开心、难以从面部表情看出抑郁情绪；容易出现睡眠和食欲紊乱；更多攻击、破坏甚至暴力行为问题；病期长达数月到数年属慢性病程。
所以儿童青少年中，不典型抑郁多，躯体化症状也很多。以睡眠过多、食欲增强和体重增加为特征的“不典型抑郁”多起病于青少年时期。70%的患儿至少有一种导致功能损害的躯体症状，以头痛（50%）、胸痛、胃痛、腹痛、震颤、眩晕、视力模糊常见。
儿童青少年躁狂发作以易激惹（Biederman77%、Masi44.9%），伴随攻击或自伤为核心症状，典型的轻躁狂状态不突出，而是表现出夸大的特征（很自信、有抱负、在同伴面前专横、违抗权威人物）。患儿精力充沛、活动过多可能与个人强烈的兴趣爱好相结合，长时间做一件事情，如上网、玩游戏、电话聊天等，而较少参与社交；思维奔逸、言语增多，也可能言语支离破碎、缺乏连贯性，类似思维破裂；过分关注性知识或色情刊物，玩弄生殖器，不恰当的抚摸，碰触他人身体；存在注意力不集中或随境转移（注意与ADHD区别）；严重的攻击行为或凶杀行为提示心境障碍或品行异常。
儿童青少年混合发作较多，症状同时符合躁狂和抑郁的症状学标准，或两者在数小时内迅速交替出现。其特征为1天内心境出现多次剧烈波动，通常愉快的时间短，易激惹时间长，儿童双相障碍突出表现为混合发作者占总数的20-84%。
儿童青少年快速循环型和急速循环型也较常见。快速循环型在一次发作过程中，几天出现一次心境转换；急速循环型每天至少发生一次心境转换。
儿童青少年双相障碍的常见共病主要是ADHD和焦虑障碍。
与ADHD共病：12岁以下双相障碍患者中，共病率73-98%；13岁以上双相障碍患者中，共病率57-74%；起病于13岁以前的成人双相障碍患者中，共病率20.4%。二者共病特征为男性更多，年龄更小，易激惹更突出，病程以慢性而非发作性更常见，更易出现其他共病，社会心理功能损害更严重。目前有观点认为双相障碍与ADHD共病可能是一个独立的遗传亚型，有独特的病程、家族史和治疗反应。
焦虑障碍：有研究发现，14-18岁的青少年双相障碍和环性心境障碍患者焦虑障碍的终生患病率为22.6-33%；学龄前儿童（4-6岁）双相障碍与焦虑障碍共病率70%；学龄儿童为76%。焦虑障碍发生一般早于双相障碍，但双相障碍发生后症状会掩盖焦虑的临床表现。焦虑障碍可能会加重成年后双相障碍风险。
其他疾病：与对立违抗障碍共病率46.4-75%；与品行障碍共病率5.6-37%；与Asperger’s综合征共病率11.0%；青少年BD发生物质滥用的风险高于正常儿童8倍。
年龄越小，发病越早，易激惹更常见，行为障碍（ODD或CD）的发生率更高，双相障碍共病的这一特点需要引起特别注意。
儿童青少年双相障碍的治疗并不复杂，基本治疗策略为“药物+心理健康教育”。药物治疗以心境稳定剂为主。
Stage1：单药治疗：心境稳定剂（MS）或非典型抗精神病药物（AAP）
Stage2：停用Stage1药物，换用未用过的MS或AAP药
Stage3：同上（可以换用3种以上药物）
Stage4：A：联用一线药物（MS+AAP）； B：MS+AAP+MS
Stage5：奥卡西平、齐拉西酮、阿立哌唑
Stage6：电痉挛治疗（ECT）（少年）或氯氮平（儿童或少年）
药物治疗过程中，应考虑共病症状的控制，注意副反应，监测血药浓度。心理健康教育过程中，要根据年龄特点进行教育。
儿童是一个特殊群体，用药更应该考虑到耐受性和安全性，寻找疗效、耐受和安全的平衡点。
儿童青少年双相抑郁是否合并抗抑郁剂治疗有不同的观点。有学者主张在使用心境稳定剂的同时可以慎重合并使用抗抑郁剂。FDA批准可以用于儿童的抗抑郁药物有（排序按照FDA批准强迫症适应症的时间顺序）：舍曲林（6岁以上）、氟西汀（8岁以上）、氟伏沙明（8岁以上）、氯米帕明（10岁以上）。CFDA批准的有：舍曲林（6岁以上）、氟伏沙明（除强迫症外不适用于18岁以下的儿童少年）和氯米帕明（5岁以下的儿童没有相关资料）。注意，五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）在治疗第1个月，会增加共病抑郁障碍和其他精神障碍儿童患者的自杀风险，所以应该监测症状恶化情况、自杀倾向和不寻常行为改变。
病因学探索仍为热点：基因组学、药物疗效与基因型的关系、认知活动与情感环路、功能影像与心境变化的动态追踪、双相障碍的触发因素的研究备受关注。
临床诊断与评估技术也是研究的重点：青少年双相谱系障碍的理念、早期症状的识别及临床评定量表和工具的研发得到了临床学者的关注。
寻找有效的治疗方法仍将是主要目标：开发现有药物的适应症；探索新的治疗药物，如“氯胺酮”“尿苷”等；非典型抗精神病药对青少年BD疗效的长期追踪；心理治疗，特别是“认知行为治疗”值得探索。
1-2年内的痊愈率40-100%，若能及时发现及时治疗6-8个月的短时间初次发作基本可以痊愈，但痊愈后的10-12个月内，60-70%的患儿会复发，这提示我们不要对第一次治疗的结果过于乐观，应当警惕复发。有精神病性症状者，躁狂或轻躁狂发病的时间会更长。缺少母爱的孩子，躁狂和轻躁狂容易发作。发病年龄越早者易复发，共病者易复发。
与成人双相障碍相比，儿童青少年双相的易激惹更为突出，混合发作多，共患病更多，循环形式复杂多样，慢性化病程更为突出。同时，遗传倾向也是值得关注的内容。
越来越多的证据支持成人双相与儿童青少年双相是连续的：①两者躁狂症状的分布相似；②两者经常见之于同一家族；③缺乏母爱与有精神病性症状是影响他们预后的共同预期因素；④遗传研究表明两者有相同的易患素质。
不支持两者连续性的依据：①儿童患者共患ADHD多；②儿童BD男性多见，成年BD无性别差异；③青少年时期的双相，成年后相当一部分未发展为BD，而是演变为抑郁症或其他精神障碍。
1、儿童与成人精神障碍的人为界限将被打破：成人多动症、成人谱系障碍、成人抽动症等问题将被广泛重视。
2、儿童神经和精神发育障碍的基因诊断和分类将成为现实：孤独谱系障碍、注意缺陷多动障碍、抽动障碍、儿童精神分裂症及儿童双相障碍的易感基因将被破解。
3、儿童心理健康至上的理念正在形成，越来越多的研究证实，儿童的健康成长及成才的主要因素中，儿童心理健康至关重要。随着躯体健康和营养问题的解决，心理健康对儿童成长和未来的影响将是健康的核心。“心理健康应从儿童抓起”！
4、儿童心理健康的多学科和多部门联动机制将进一步完善：医学-经济学-社会学等多学科将共同关注儿童的心理健康，特别是独生子女问题、留守儿童问题、艾滋病感染问题、网络成瘾问题、青少年自杀和犯罪防范问题将成为社会关注的焦点。
5、儿童精神病的早期诊断和干预将有新的突破：我国专家参与完成的ICD-11即将问世；儿童心理问题预警指征和儿童心理保健量化评估技术将从国家层面推广到全国，就像儿童免疫接种一样，儿童心理状况的评估和干预将惠及每个儿童，这将开创世界之先河。
6、儿童精神障碍治疗方法将有质的提升：除了抗精神病药结构和剂型进一步优化，功能食品研究将有明显进步；替代医学对儿童精神障碍的作用将进一步明确。
此外，成人双相障碍、成人精神分裂症等都应关注其儿童青少年时期的特征，因为疾病是延续的。所以，不能忽视儿童时期对成人疾病的影响。肠脑循环是现在的一个时髦话题，儿童多动症、抑郁、双相都可能与之相关。这些方面的研究和探索可能成为未来儿童精神医学的发展方向。
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