许秀峰教授：关注焦虑治疗安全性问题
中华医学会精神病学分会第十四次全国学术会议于2016年08月31日--09月03日在湖南省长沙市举行。本次年会由中华医学会、中华医学会精神医学分会主办；湖南省医学会、湖南省医学会精神病学专业委员会、中南大学湘雅二医院精神卫生研究所承办。
会议期间，来自昆明医科大学第一附属医院的许秀峰教授给我们带来了《关注焦虑治疗安全性问题》的精彩报告。
精神疾病将成为全球疾病负担的首位，在全球十大病因中，精神和行为障碍是造成伤残调整损失寿命年的主要原因。精神疾病与其他疾病不同，它是一种慢性疾病，自残率较高，患者有效的生命年时间比较短，对社会造成的经济损失巨大。其中，焦虑障碍对社会造成了沉重的经济负担。
焦虑障碍需要长期服药，治疗过程一般为1-2年。因此，长期治疗的安全性是重中之重，长期治疗存在的问题也是患者经常关心的问题。
焦虑障碍患者治疗过程中会因为焦虑状态而对治疗产生焦虑，包括药能不能吃、能吃多长时间、时间长了怎么办、有没有依赖性、能不能停掉、会不会损害脏器，这都是患者更加焦虑的问题。因此，焦虑障碍患者的一大特点是依从性非常差，常会由于担心治疗中存在的种种问题而停药，脱落率比较高。
任何一种疾病的治疗，首要考虑的问题是药物安全性。焦虑障碍治疗中，如果药物没有安全性保障，那么即使这种药物再有疗效，也必须要考虑撤药，这是药物使用的原则。因此抗焦虑的治疗需要平衡疗效和安全性。
有研究发现，在10-12周的短期治疗中，患者的脱落率为18-30%（中位数24%），近1/3的患者停止了用药，依从性非常低，这就严重影响了患者抗焦虑治疗的疗效。
那么，造成依从性低的原因是什么？
焦虑障碍治疗大部分会选用SSRIs，但由于不良反应，患者对SSRIs耐受性差，从而导致停药。一项纳入了2268例患者的meta分析表明，随着SSRIs剂量的增加，相较于对照组，患者由于SSRIs导致的不良反应所造成的治疗脱落率有增加趋势。由此可见，不良反应是患者不能耐受的重要原因，导致了患者依从性下降。
最近《Nature》中的一篇文章表明，SSRIs治疗早期会产生焦虑。SSRIs进入大脑后增加了突触间隙的5-羟色胺，作用于突触后的受体时，使5-羟色胺2C受体激动，从而抑制γ神经元。我们知道，γ神经元兴奋会抑制其他神经元，因此γ神经元被抑制后，其他神经元就处于兴奋状态，从而导致了SSRIs在治疗早期会产生焦虑，造成患者的焦虑体验更加明显。因此早期SSRIs治疗焦虑时，如果只是单用，多半患者要脱落。抗焦虑药物治疗的安全性和疗效是相辅相成的，在选择治疗方案时要着重考虑这一方面。
抗焦虑药物
临床上，如果使用SSRIs治疗焦虑，一般都需要加入苯二氮卓类药物辅助治疗。苯二氮卓类药物会兴奋γ神经元，使γ神经元的抑制功能增强，从而可以抵消SSRIs早期治疗所产生的焦虑问题，因此早期治疗一般要加用苯二氮卓类。
另一种是5-HT1A受体部分激动剂。其对5-HT1A受体具有调节作用，既不是完全拮抗也不是完全激动，而是部分激动。在5-羟色胺比较多的地方，会使突触后的5-HT1A受体下调，但在5-羟色胺少的地方，则会上调5-HT1A受体。所以，5-HT1A受体部分激动剂在大脑不同的部位起平衡作用。
其它具有抗焦虑作用的药物还有：选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）、5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）、去甲肾上腺素及特异性5-HT能抗抑郁药（NaSSAs）、三环类和杂环类药物（TCAs）、单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）、可逆性单胺氧化酶A抑制剂（RIMAs），这些都可以用来治疗焦虑。但是每种药物的应用不一样，除了有效性外，我们还要关注它们的不良反应。
各类抗焦虑药物的优缺点
SSRIs不具有依赖性，有足够的临床研究显示其对各种焦虑有效，不足之处是治疗初期具有恶心、焦虑不安、性功能障碍等不良反应，可能会引发停药。SNRIs的优势是不具依赖性，能有效治疗焦虑，但会有恶心、血压升高、停药风险等不良反应。TCAs不具依赖性，但具有抗胆碱能作用、心血管系统不良反应、体重增加副作用，过量可能会致死。苯二氮卓类能够快速起效，但会产生依赖、镇静、反应时间延长等不良事件，会造成老年人认知功能方面的问题。5-HT1A受体部分激动剂没有依赖性，过量相对安全，但研究证明其仅对GAD治疗有效，会造成头重脚轻、恶心等不良反应。MAOIs没有依赖性，存在潜在的不良反应和药物相互作用风险。
因此，每种药物都具有其长短处，要权衡利弊。无论是短期治疗还是长期治疗，医生都要考虑疗效和安全性，尤其是长期治疗。焦虑障碍作为慢性疾病，中途换药有风险，因此开始治疗时就要考虑长期的疗效和安全性。
起效时间
安全性在急性期和维持期治疗中的地位很重要，急性期用药不仅要关注药物的短期不良反应，还要充分考虑药物的起效时间，起效时间是患者不依从的另一个原因。坦度螺酮的缺点是起效慢，在尚未起效前患者就会停药，因此药物起效时间是个重要问题。其他用的比较多的用来治疗焦虑的抗抑郁药，其最短起效时间也需要1周，起效时间长的需要2-6周。苯二氮卓类药物的优势是见效快，效果立竿见影，在急性治疗期能够解决问题，但有嗜睡、疲乏、反应时延长、长期用药损害认知功能、成瘾等不良反应。因此，苯二氮卓类药物注定不能成为慢性病长期治疗的首选。
“大材小用”是否可取？
现有的抗抑郁药物能不能用来治疗仅具有焦虑症状的患者？如果可以，是否是“大材小用”、“杀鸡用牛刀”？这个问题值得考虑。长期使用虽然有效，但是患者不仅要承受其仅仅激动5-羟色胺2A受体带来的临床效应，还要承受其作用于突触后的5-羟色胺受体亚型所带来的一系列不良反应。对于这些不良反应，有些患者能够耐受，但有些患者不能耐受，比如长期性功能不佳，且有些患者一直会具有恶心症状，这时就需要考虑其它药物，避免SSRIs、SNRIs长期使用导致的不良反应。
此外，还要警惕停药时的撤药症状。停药过快会产生撤药症状，尤其是半衰期短的药物，比如帕罗西汀，其停药时非常容易产生停药反应，而氟西汀的半衰期为2周，相对不容易产生停药反应。因此在停止治疗后，当患者产生一系列的症状时，我们要考虑哪些症状是疾病本身所带来的问题，会不会是症状复燃；其次要考虑停药时，会不会带来撤药反应，停药症状有些跟原来的疾病症状类似，有些是新的症状，特别是感觉系统的症状，是最能够描述撤药症状的。此外还有神经系统的症状，这两个症状对于区分是停药症状还是疾病复燃很重要。要区分到底是停药症状还是原有症状的复发，一个区分办法是，停药后给予患者一些其他药物，比如苯二氮卓类药物，患者症状消失后，再撤掉苯二氮卓类，此时如果症状消失，那么这个症状就是停药症状。如果所有撤药过程都完成，原有的症状不仅没有减轻迹象，甚至还加重了，这时就要考虑原有疾病的复燃。
抗抑郁药远期不良反应
抗抑郁药远期不良反应值得注意。目前，新的抗抑郁药（包括SSRIs、SNRIs）小剂量使用的远期不良反应相关报道较少，但大剂量使用需要关注两个问题，一个是会不会有突发问题，比如QT间期延长、5-羟色胺综合征等。另一个是慢性问题，比如长期出汗问题。尽管认为抗抑郁药长期治疗没有问题，但是因用药造成的全因死亡率中，TCAs比率为1.16，SSRIs为1.54。服药后全因死亡率反而升高，原因何在？有人对此作了分析，发现氟西汀跟心肌梗死有关，文拉法辛跟卒中有关，艾司西酞普兰跟低钠血症有关，有些老年人长期使用SSRIs后会造成血钠较低。
长期使用抗抑郁药存在风险，对特殊人群（怀孕期、哺乳期、儿童和青少年、老年患者、严重躯体疾病患者等）的用药要更加慎重。
怀孕期使用SSRIs一直存在争议，有研究表明，SSRIs和TCAs不显著增加胎儿畸形风险，但不显著增加还是有增加，所以并非是完全安全的，因此不建议用药期间怀孕；怀孕和计划怀孕的女性要避免使用帕罗西汀和阿普唑仑。
哺乳期SSRIs和TCAs可在乳汁和婴儿血清中检测到，所以哺乳期最好停止药物使用。
儿童和青少年使用SSRIs必须要充分评估自杀风险（成年期使用SSRIs最好也要评估）。有些研究强调滴定治疗，提高了患者的依从性，临床治愈率明显高，不良反应明显减少。
老年人使用SSRIs相对安全，但TCAs和苯二氮卓类具有体位性低血压、心电图改变等不良反应。高龄患者TCAs过量造成的致命风险尤其需要注意。此外，高龄患者一般患有多种疾病，因此抗焦虑治疗必须要考虑药物之间相互作用的风险。对高龄患者最好用不良反应相对较轻，药物相互作用相对较少的药物来慢慢治疗。滴定对老年患者群同样适用。
对于严重躯体疾病患者，心血管疾病患者要避免使用TCAs药物。
药物治疗不良反应的预防与处理原则
第一要根据适应症、指南推荐使用药物；
第二在使用推荐药物的过程中，滴定比非滴定方法具有更好的耐受性；
第三不要轻易更改患者当前有效的药物。
5-HT1A受体部分激动剂在长期的焦虑治疗中具有稳定性，但短期疗效欠佳，此时就需要合并用药，用药原则是长期短期治疗结合，比如苯二氮卓类作为短期用药可以预防SSRIs早期治疗带来的焦虑。
抗焦虑药只有两类，5-HT1A受体部分激动剂在抗焦虑药物中位列第二，苯二氮卓类药物位列第一，其他的则是将抗抑郁药用来治疗焦虑。5-HT1A受体部分激动剂的优势是镇静作用轻、不易引起运动障碍、无呼吸抑制作用、对认知功能影响小，不会像苯二氮卓类那样具有依赖性。缺点是适应症相对较窄，只能治疗焦虑，不能治疗抑郁等其他精神病性症状，起效较慢，2-3周后才能见效，丁螺环酮和坦度螺酮的起效时间甚至达到8周。
5-HT1A受体部分激动剂也有不良反应，其不良反应主要是消化系统不良事件，但发生率不是很明显，头晕和失眠患者一般都会耐受。坦度螺酮治疗焦虑的临床评价研究很多，但都是小样本研究，但总的来说，这些研究都表明坦度螺酮的安全性相对较好。
安全性问题是抗焦虑临床治疗中面临的严峻问题；
现有抗焦虑药物众多，不同药物在使用中具有不同的安全性问题，要具体问题具体分析；
坦度螺酮只作用于5-HT1A受体，在焦虑治疗中具有较好的疗效与安全性。
Nature：抗抑郁药可能会引发焦虑？罪魁祸首竟然是5-羟色胺！
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