张建平教授：抗精神病药物的药物基因组学研究

中华医学会精神病学分会第十四次全国学术会议于2016年08月31日--09月03日在湖南省长沙市举行。本次年会由中华医学会、中华医学会精神医学分会主办；湖南省医学会、湖南省医学会精神病学专业委员会、中南大学湘雅二医院精神卫生研究所承办。

在会议中的海外华人精神医学学会学术交流报告会上，来自美国长岛犹太人医院精神科分部（Zucker Hillside Hospital）的张建平教授给我们带来了题为《Pharmacogenomics of Antipsychotic Drug Response:Treating Schizophrenia with Precision》的报告。

虽然抗精神病药物拥有较好的疗效，但仍有部分病人因疗效不佳或副作用明显而停止用药。以乐观的心态看，我们拥有治疗精神分裂症的有效方法，但仍有许多方面有待改进。药物基因组学是一种可以实现个体化治疗的方法。它的基本原理是通过基因检测来预测某种药物对于某一病人的疗效和副作用。我们希望通过基因检测将患者人群分为更加精细的亚型，这样的话用药就更容易实现个体化。也就是说，通过药物基因组学达到在恰当的时间给予恰当的病人恰当剂量的药物，以达到提高疗效和减低副作用的目的。

DRD2与药物疗效

过去的十余年，张建平教授的团队致力于DRD2（多巴胺D2受体）的研究。目前认为抗精神病药物都是通过DRD2受体发挥作用的，所以，该受体基因上的突变极有可能影响抗精神病药的疗效。早在十年前，张建平教授所在的医院曾经做过一项研究，在16周时间内，给予61名首发精神病患者利培酮或奥氮平药物治疗，发现SNP位点-141C Ins/Del与药物应答相关：Ins/Ins纯合子患者更容易达到合适的疗效；Del携带者的疗效稍差。2010年，张建平教授发表了一项综合了6项研究近700名患者的Meta分析，验证了-141C Ins/Del可以预测抗精神病药物的疗效。

2014年，国际遗传学合作项目发表了一项大型GWAS研究，该研究汇合了全球300多个团队的研究数据，包括将近4万余例精神分裂症患者和11万余例健康对照，发现108个DNA片段可能与精神分裂症发病相关。其中一个SNP与DRD2相关，即rs2514218。张建平教授进一步研究了该位点与抗精神病药物疗效的关系，经过12周的治疗发现，如果患者为CC纯合子，症状改善更为显著（优于T携带者10%左右）。同时，这一位点还能预测服用阿立哌唑导致的静坐不能和服用利培酮引起的泌乳素升高。

HTR2C与体重增加

除DRD2与疗效的关系外，抗精神病药物引起的体重增加也是关注的热点。张建平教授2016年5月发表了一篇关于抗精神病药物引起体重增加的Meta分析，涵盖了72项研究中的46个非重复性样本，总样本量达6700例，共分析了20个基因区域中的38个SNP。结果显示9个基因中的13个SNP与抗精神病药物引起的体重增加显著相关，其中HTR2C、MC4R、DRD2和ADRA2A与体重增加的关系尤为密切。

HTR2C在全球被广泛研究，2002年中英合作发表于《柳叶刀》杂志的文章率先明确了HTR2C与体重增加的关系，过去的十余年中，超过20篇文章涉及HTR2C与体重关系的研究。张建平教授发表的Meta分析再次证实了HTR2C rs3813929（-759C/T）与体重增加具有极强的相关性。有意思的是，如果把样本分为首发患者和慢性患者，首发患者具有比慢性患者更强的效应，这也提示我们在研究精神分裂症时选用首发患者可能得到更为理想的效果。

另一个值得一提的基因是MC4R，2012年的GWAS研究表明，该基因与抗精神分裂药物引起的体重增加相关。Meta分析纳入了五项研究数据（其中一项未发表），结果显示MC4R与体重增加相关。

PRS与药物疗效

多基因风险分数（Polygenic Risk Scores，PRS）也是预测药物疗效的方法之一。随着计算机软件的开发，PRS的计算越来越简便。张建平教授的研究纳入了三个首发精神分裂症样本（包括两个院内样本和一个欧洲样本），通过PRS预测患者的症状减轻，在12周时间内通过PANSS量表或BPRS量表评估症状减轻程度。综合三个样本的Meta分析显示，PRS可以较好的预测疗效。

除了以上研究，张建平教授团队还有两项大型药物基因组学临床试验正在进行中。其中之一是通过CYP2D6基因多态性预测利培酮的疗效；另一项研究涉及药物基因组学指导精神疾病早期的药物治疗。未来，张建平教授团队还会联合多个生物标记物预测药物的疗效和副作用。

编后语

精准医学和个体化医疗还有很长的路要走。通过生物标记物进行精神疾病的临床诊断还不具备可操作性。在目前为数不多可以运用于精神科临床的精准医学技术中，药物基因检测的前景最被看好。通过对代谢酶、受体、转运体等的基因检测，可以较好的预测药物的应答情况和不良反应，帮助临床医生针对患者基因信息选择合适的药物，调整恰当的剂量。

药物基因组学是一门新兴学科，大量的临床数据和结论都表明了精神科开展个体化医疗的紧要性和必要性。尽管还有很多尚未清楚的地方，但对于精神科来说，这仍值得我们重视，因为今天的我们比以往任何时候都更加接近个体化医疗。

专家介绍

张建平博士，美国纽约长岛犹太人医院精神科主管医师 (Zucker Hillside Hospital, Long Island Jewish Medical Center)，长期从事心理学、 精神卫生、和药物基因组的研究工作。目前的研究项目得到了美国国立精神卫生研究所 (NIMH)、行为与脑研究基金会 (Behavior & Brain Research Foundation)以及药物基因组测试 公司的支持。 临床上，张教授负责首发精神分裂症的诊断和治疗，参加了RAISE 研究项目的工作。

张建平教授毕业于天津医科大学，在中国科学院心理研究所获硕士学位，然后赴美求学，在西雅图华盛顿大学获得临床心理学博士学位，并在克里夫兰诊所做精神医学专科训练。

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