司天梅教授：抑郁不仅仅是情感障碍

一提到抑郁症大家就会想到这是一种情绪的问题，在疾病诊断分类中，抑郁症被划分为一种情感障碍。无论是机制研究还是临床观察都提示抑郁症症状不仅限于情感紊乱，还包括认知功能损害。认知功能损害很可能是疾病的一种内表型，因为发病初期和经过治疗后缓解的患者均可能存在认知损害。北京大学第六医院的司天梅教授将从现象学的角度阐述抑郁症不仅仅表现为情感障碍。

疾病的评估

抑郁症是一种临床异质性疾病。抑郁症的诊断标准中核心症状包括3条：情绪低落、兴趣减退和精力不足，此外还有6条其他症状。无论是ICD系统还是DSM系统，都要求患者表现出至少1条核心症状和至少4条其他症状，才能在症状标准上符合抑郁症的要求。但这9个条目在实际临床中的表现非常复杂，从排列组合的角度看，临床上可能会出现1400余种不同的表现。所以几乎看不到两个表现一模一样的抑郁症患者。

另外，抑郁症很多条目的表现也不一样。以睡眠障碍为例，有些患者表现为失眠，有些患者表现为嗜睡。类似的还有食欲减退和食欲增加，精神运动性迟滞和激越，他们在行为层面是两个极端的相反表现，但在评估中会被放到一个条目中。所以，即使采用相同的评估量表得到一样的评分，患者的临床表现也有可能是不同的。

生物学机制研究表明抑郁症可能存在5-羟色胺系统、多巴胺系统、去甲肾上腺素系统等功能异常。抑郁症的三维症状既有情绪的问题、认知的问题也有躯体的问题，所以抑郁症是一种全身性的疾病。但常用于评估抑郁症患者认知条目的工具并不是非常适宜临床应用。抑郁症的认知损害看不见也摸不着，但经常会有患者跟医生说“我记不住事”“我注意力不集中”。有这种主诉的抑郁症患者非常多，只是这些问题并未引起临床上足够的注意，医生更关注患者的情绪低落、兴趣减退和自杀倾向等。

现在最常用的抑郁症严重程度评估工具是1960年发布的HAM-D量表。起初，HAM-D量表有24个条目，主要为评估抗抑郁药物（三环类）的疗效而设计，评分降低说明药物治疗有效，条目设置与当时对抑郁症的认识有关。经过两次缩减，现在的17项HAMD量表，被广泛应用于抑郁症评估。被删掉的条目是什么呢？之前对内源性抑郁症的认识强调患者会有一些躯体症状，还会有昼重夜轻现象和一些强迫表现，严重的患者还可能有绝望表现和精神病性症状。经过缩减后的17项量表则能更好地反应抑郁症的情绪核心症状。现在我们在用HAM-D量表的减分率评价药物疗效时，减分率超过50%定义为治疗有效。HAM-D评分小于7分定义为临床痊愈。

七十年代后，新型抗抑郁药物（SSRI、SNRI等）相继问世，评估药物的疗效不再是单纯与安慰剂比较，不同的药物之间也要进行比较。早期的HAM-D量表还包括精神运动性迟滞、患者兴趣等条目，不能敏感地反映活性药物之间的疗效差异。所以蒙哥马利在1979年又开发了MARDS量表，这一量表更简明，更具时效性。MARDS量表中的条目反映的主要是抑郁症的核心症状，可以敏感地反映药物之间的疗效差异。而HAM-D量表中的一些条目，如躯体症状、迟滞症状等对药物治疗的反应较慢。以迟滞为例，轻度迟滞很难识别，一旦表现较为明显则提示病情已经较为严重，在治疗中，短期内观察不到改善，所以不能敏感地反映出症状的改变，因而被删减，只保留了10个项目。目前MARDS的应用越来越多，同样地与基线比较减分＞50%定义为有效；评分＜10分被定义为缓解。

通过量表我们只评价了抑郁三维症状中的情绪症状。所以有很多研究就提出这样一个问题：量表层面上的痊愈能和真正的痊愈一样吗？在临床上经常遇到通过量表判定患者病情缓解或者痊愈，但患者还能主观体验到某些躯体、情绪甚至认知方面的症状。所以，仅仅评估抑郁的情绪症状还不够，躯体症状和认知损害不能忽视。

国外的一项研究评估了抑郁症的诊断条目（基于DSM-Ⅳ），发现不同的治疗条目对于药物的疗效反应不同。以认知损害为例，在急性期治疗时，一部分患者的认知会随情绪的改善而改善，但核心认知损害并不会随进一步治疗而改善，而会成为残留症状。也就是说，目前药物治疗的作用靶点不足以改善抑郁症患者的认知症状。虽然很多医生都发现了这一问题，但受评估和治疗手段的限制，已成为临床上尚未能满足的问题。近年来随着对谷氨酸系统研究的深入和相关药物的开发，抑郁症的认知损害越来越受重视。

“冷热”认知

从维度划分，认知包括冷认知和热认知。冷认知是传统认知维度，包括注意、记忆学习、执行功能、精神运动速度等。热认知与情绪加工相关，抑郁症患者在应对环境刺激时，对情绪依赖性有很大的偏倚。

冷认知功能损害具有以下特点：

1、损害常见

冷认知功能损害既见于急性、首发患者，又见于缓解期患者。即便经过治疗抑郁症状改善，但冷认知的损害仍然存在，成为残留症状，影响社会功能的恢复和生活质量的提高。一项研究显示，在抑郁症发作期94%的时间内存在认知障碍，即使在发作间隙期，患者仍有44%的时间内存在认知障碍。一项以12-18岁青少年为对象的研究表明，MDD损害工作记忆，降低加工速度；即便只是心境恶劣也会在影响青少年的工作记忆的同时降低词语流畅性。

2、受损的认知维度广泛

随着疾病时间的延长和病情的加重，抑郁症患者认知损害的广泛性也扩大：执行功能、记忆、注意都有明显的下降。2014年的一项综述分析比较抑郁症患者认知损害的程度和频度。发现许多维度都有中重度认知损害，包括执行功能损害、词语流畅性损害、工作记忆损害、视觉/空间记忆损害、认知速度损害。

3、长程存在（缓解期仍然存在）

前面提到过，抑郁症最常见的的残留症之一就是认知损害。STAR*D研究中第一阶段（西酞普兰）治疗后达到有效标准的患者中，最常见的残留症状依次为失眠、悲伤情绪和注意力集中困难。经过3个月SSRI治疗有效但未达到缓解的抑郁患者中，71%存在注意力集中困难和决定困难。影像学研究发现，抑郁症患者的海马结构和功能异常，这与临床评估结果相佐。

4、进展性（随着发作增多而更为严重）

抑郁症的认知损害会随反复发作进行性加重。抑郁症存在敏化机制：随着反复发作，早期的应激因素可能不复存在，患者越来越容易发作，随着发作次数的增加，患者在发作期记忆力的下降愈发明显。也就是说，发作次数越多，认知损害越严重。在多次发作后，不仅发作导致的认知损害更加严重，治疗效果和缓解程度都越来越差。

5、全面影响功能

一项评估抑郁症状和工作能力的研究显示，抑郁的各种症状会影响工作。情绪低落、紧张、认知障碍等迫使患者不得不停止工作，其中52%的患者认为认知损害严重干扰了自己的职业功能。加拿大抑郁所致失能的调查显示，认知功能对失能的影响较HAM-D总分的影响更为显著，既认知损害对职业表现的影响更大。

国内调查显示，抑郁症导致的经济负担主要由职业功能受损导致。工作能力的下降导致患者不能胜任之前的工作：工作效率降低或者只能从事体力劳动。对抑郁症患者的评估显示平均IQ为100分，不存在智商问题；但抑郁症患者威斯康星卡片分类和前瞻性记忆测试得分都低于正常人，而且认知功能测验成绩越差，四个月后整体心理社会功能受损程度越严重，提示认知损害影响社会功能恢复。

6、复燃的风险因素

研究显示，首发抑郁患者在急性期和治疗1年后都存在显著地认知功能损害；在1年随访期内复燃的患者，其认知测验成绩在基线和随访测试中较未复燃患者差。

7、影响抑郁症的治疗效果

认知损害会干扰药物治疗依从性、心理治疗效果，增加心理教育难度。对于依从性的干扰较容易理解，所有心理治疗都在一定程度上依赖学习功能，注意、记忆和执行能力的损害会对认知行为治疗的效果产生不良影响。对于不能集中注意力或记忆损害的患者，提供治疗建议是较为困难的。

热认知主要是社会认知，其损害具有以下特点：

1、对负性刺激的注意偏倚

抑郁症患者对于负性刺激会特别关注，在识别面部表情时，抑郁症患者存在偏倚。他们在观察悲伤表情时花费的时间远远长于快乐表情；而健康对照组的人群几乎只关注快乐表情，甚至可能将悲伤误读为快乐。

2、对负性反馈的过度反应

抑郁症患者会注意到常人难以注意的负性刺激，并且会被很小的负性刺激引起较为强烈反应。

3、对负性刺激的直觉和记忆增强

在词语识别中，抑郁症患者对于褒义词和中性词的记忆不深，但对于贬义词有着深刻的记忆并且回忆增强。

抑郁症患者存在的冷认知异常、热认知异常和社会认知互相影响，抑郁症患者负性反馈的过度反应会损害他们在冷认知任务中的表现。冷热认知异常都会影响人际交往、社会功能和日常功能。目前的治疗主要以HAM-D为评价依据，一般认为评分减低就代表患者从治疗中获益，痊愈也是以量表的评分为标准。但从功能康复的角度来讲，做到这些还不够，对情绪的过度关注导致对认知层面的忽视，这会直接影响患者的人际交往和社会功能的恢复。在治疗过程中，既要重情绪，也要重认知，这样更有助于患者获得真正的康复。

目前存在的挑战是如何评估抑郁症患者的认知症状、认知损害。如果有一种有效评价认知功能的工具，就可以帮助患者选用更合适的药物，采取更适宜的综合治疗，就会离抑郁症患者的真正康复更进一步。

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