《Nature Medicine》:精神疾病治疗的窗口期
随着对精神疾病的深入研究，越来越多的证据表明，在大脑发育的敏感时期，病理性遗传变异和环境污染会导致大脑功能产生长期后果，其范围包括学习障碍和复杂的精神障碍（如精神分裂症）等。此外，最新动物实验表明，在敏感期间（通常在明确的神经学和行为症状发作之前）的治疗性干预可能预防或改善特定病理的发展。这些研究表明，精神疾病的生理病理机制的动态变化对疾病的有效治疗至关重要。英国伦敦国王学院精神病学、心理学及神经科学学院的Oscar Marín教授在《自然医学》(Nature Medicine)发表观点文章，他解释了精神疾病“窗口期”（developmental windows）的新兴概念，以及与理解疾病进展的相关性和设计新疗法的潜力。同时也讨论了精神障碍早期干预的限制和注意事项。
精神疾病是主要的社会经济负担，在中国排名首位，这主要是由于社会支持和失业造成的间接成本。目前对于精神疾病的治疗是基于症状，而不是疾病调修，具有较低的反应率。例如，目前对精神分裂症的治疗方案仅能改善一些患者的症状，通常不能改善认知和其他行为异常，并且没有针对自闭症谱系障碍（ASD）或相关智力障碍的有效药理学治疗措施。众多因素导致对精神疾病不能进行有效治疗，尤其是缺乏对其神经生物学的清晰认知。即使对基础病理生理学的认识似乎足以开发新药以治疗成年患者，结果往往也不尽如人意。
新的数据表明，大多数神经精神障碍起因于正常发育轨迹的改变，比如儿童时期的ASD发展为成年的精神分裂症。基因分析表明，与精神障碍相关的基因在发育阶段也会高度表达，事实也确实如此。此外，环境风险因素（比如缺氧和母亲感染）也是早期风险因素。鉴于神经元回路的可塑性，即使到成年，这种病理变异仍会存在。因此，成人脑电路的病理组织很有可能是多个自我平衡机制长时间运行的结果。
随着年龄的增长，疾病会逐渐进化，大脑也会发生一系列的变化
考虑到发展轨迹在精神疾病中的重要性，“治疗干预”这个新兴的想法在疾病的不同阶段可能会对脑功能产生不同的影响。对于成人大脑来说，其效果可能没有早期治疗效果好。虽然大脑发育是个持续的过程，但在特殊的敏感时期，其更易受遗传和环境的影响，导致对整个生命过程都会有长期影响。这也表明，在大脑发育的关键窗口期进行早期干预，以克服随后继发于早期干扰产生的缺陷可能很有必要。
从子宫的胚胎模式到青春期的突触修剪，人类的大脑发育会持续20多年。其中有几个重要的发育里程碑，神经元回路组装和微调不可或缺。大脑敏感时期的发育里程碑对大脑有着长久的影响。例如，早期发育过程中，极短时间的视觉异常都会极大改变处理视觉的大脑皮层回路，并且对视觉能力具有主要影响，而成年的暂时性失明则不会产生太严重的后果。由此可知，在大脑发育窗口期中，脑电路组织中的最微小变化都能改变整个生命的功能。这些关键的“窗口”存在于不同的脑区域，包括与高级功能相关的脑区域，如语言中枢和执行中枢。而此时如果受遗传和环境因素的影响，极端情况下可能具有致病性。
GABA能神经元和发育可塑性。以往研究表明，特定神经元回路（主要在大脑皮层和皮层下结构如基底神经节和杏仁核）的组装和动态维护的变化是精神疾病的核心。这些神经回路组装的时间窗口在围产期到青春期最为脆弱，其正常发育与特定细胞群的成熟有关。例如，小胶质细胞负责中枢神经系统（CNS）髓鞘的形成。此外，其他细胞群可能在特定的发育时间具有重要的功能，越来越多的证据表明，γ-氨基丁酸（GABA）（也称为GABA能神经元）作为其主要神经递质，在神经回路组装的几个连续阶段具有关键作用，这可以解释GABA在精神疾病中的突出作用。
小鼠大脑皮层发育过程中的几个关键时期
神经发育可塑性关键期。人类和哺乳动物出生后，寿命和感觉方式变化的期间，神经元回路特别容易接受从视觉到恐惧等不同类型的感知体验，其最敏感的时期被称为关键期，是脑电路特别是大脑皮层发育的另一个重要的里程碑。例如，视觉系统在外界环境刺激和内在基因调控下，会发生形态和功能的适应性变化，这种变化的最敏感时期被成为视觉发育可塑性关键期。因为不同的脑区域处理不同类型的信息，关键期具有多样性，分别与视觉、听觉、语言或特定的社会行为相关。关键期受GABA能中间神经元的成熟的强烈影响。可以想象的是，如果在脑功能的关键期进行微调，会对疾病产生多么重大的影响。
精神分裂症的病理生理学。精神分裂症是一种慢性疾病，其特征在于具有非常不同的症状，并且影响全世界约1％的人口。目前的抗精神病药对阳性症状（妄想与幻觉，偏执，与现实脱轨）有较好的疗效，对于阴性症状（尤其是意志减退、情绪表达减少、社交退缩）效果一般，而对于认知障碍，则无效。精神分裂症通常发病于青春期晚期或成年早期，存在较长的前驱期。尽管个别患者在前驱期内即表现出认知及社会功能受损，但一般情况下精神分裂症起病较为突然，发病前个体的功能水平通常良好。
我们对精神分裂症的病理生理学了解仍然很少，研究的较为深入的是纹状体增加的突触前多巴胺功能，以及内侧颞叶（包括海马体）和前额叶皮层不同部位存在的神经生理改变和电生理改变。此外，小白蛋白（PV）中间神经元的中断是精神分裂症的核心特征。人类的纵向成像研究已经表明，当受试者从精神病的高风险过渡到精神病性障碍时，纹状体多巴胺的水平逐渐增加。同样，在随后发展精神分裂症的个体疾病发作之前，其内侧颞叶和前额叶皮层就有微小的解剖学差异，而在青春期，其认知损伤已经很明显。
动物模型和预防治疗。几个动物模型实验表明，精神分裂症存在功能缺陷，包括FS PV中间神经元。而携带少数基因突变的小鼠也会显现出精神分裂症的症状。
因为抗精神病药作用于中枢多巴胺受体，因此，预防或改变风险个体的精神分裂症的一种可能方法是，使用抗精神病药治疗处于极高精神病风险的个体。然而这一想法却并未成功，可能的解释是，当突触前多巴胺功能增加到异常水平时，也会引起其他生理变化，限制了疾病预防的目的。因此，预防性治疗应当瞄准更早的发育窗口，以改变病理过程。在此基础上，研究发现，皮层锥体神经元异常升高刺激可能导致小鼠纹状体多巴胺功能激活，而多巴胺能神经元的变化可能继发于皮层回路的破坏。
与GABA神经元相关联。人类精神病也与增加的海马谷氨酸水平相关，虽然皮层谷氨酸水平的变化可能随年龄和治疗史而变化。锥体细胞的活性增加可能是异常中间神经元功能的结果，多个证据表明中枢神经功能在精神分裂症中被破坏。FS PV中间神经元的功能障碍先于精神分裂症的其他缺陷，导致下游相应功能改变。用苯二氮卓类药物处理的幼年精神分裂症状大鼠时，其应激敏感性降低，防止多巴胺能神经元的活性异常增加。这些实验也证实了对皮质回路的早期调节可能有助于预防精神分裂症的发作。
精神分裂症的综合征分型。鉴于精神分裂症的临床异质性，似乎不同类型的患者有不同的病理生理学机制。因此，对于每种综合征分型，应该具有不同的干预敏感期。
氧化应激和精神分裂症。已经在具有精神分裂症的个体中观察到谷胱甘肽（GSH，最丰富的内源性抗氧化剂）在脑水平中降低，并且具有GSH缺陷或线粒体功能障碍的突变小鼠显示精神分裂症常见的形态学、电生理学和行为异常。用GSH前体N-乙酰半胱氨酸治疗年轻NVHL大鼠能够预防动物模型的电生理和行为缺陷。值得注意的是，氧化还原失调严重影响FS PV中间神经元的发育，因此也破坏了小鼠发育皮层的关键期可塑性。小规模试验的结果与此相一致，表明N-乙酰半胱氨酸（与抗精神病药联合）可能改善精神分裂症患者的阴性症状和社会功能。虽然需要进一步的临床试验来证实其效果，但这些研究似乎支持这样的想法，即氧化还原失调促成精神分裂症中的异常发育轨迹，并且早期矫正这种不平衡可能具有治疗潜力。
非药理学干预。几种证据表明非药物干预也可能在早期应用时提高其治疗价值。例如，与在标准住房条件下饲养的小鼠相比，环境富集（通过改善住房条件来增强感觉运动和认知功能的发展）能够减少因药理操作导致幼年小鼠认知缺陷的影响。同理，年青大鼠的认知训练能够改善成年NVHL大鼠中由前额叶皮层和海马体介导的认知功能。虽然机制尚不明确，但这些研究也证实，早期干预可能对精神分裂症中受影响的脑电路的重组有深刻的影响。
在生命早期诊断的综合征性神经发育障碍只占据精神疾病诊断的一小部分，但是对其的深入研究也能成为特发性疾病相关的治疗靶标和关键窗口。虽然这些疾病通常被分到ASD和相关智力残疾等大类下，不过这些疾病也需要单独定制治疗方案。疾病进展的不同，与神经回路的经验依赖性成熟相关，最有特色的两个疾病是脆性X染色体综合征（FXS）和Rett综合征。
脆性X染色体综合征。FXS是不完全外显的X连锁显性遗传病，发病率男孩为1/1500，女孩为1/2500。它是正常FmrI基因突变的结果。其与自闭症、学习障碍、异常注意力、多动症、冲动行为和癫痫相关。FXS的Fmr1基因突变，导致Fmr1蛋白表达减少，Fmr1通过抑制代谢型谷氨酸受体（mGluR）蛋白的下游合成，以调节突触可塑性，这又与长期抑郁相关，进而导致与FXS相关的认知损伤。
临床前研究主要集中在mGluR信号作为成年小鼠治疗的潜在靶标，但类似的方法在人类患者中未能产生积极的结果。这可能是动物试验中使用的干预治疗的发展窗口与人FXS改变的时间不同步。最近的一项临床试验，使用布美他尼（Bumetanide，一种抑制NKCC1的药物，与Fmr1相关）可提高面部情绪标记的准确性，并增强了一组3至11岁ASD儿童之间的交流。
Rett综合征。Rett是另一种神经发育障碍，是由位于X染色体上的MECP2（甲基化结合蛋白２）基因突变造成的。其症状表现为交流障碍、语言障碍、刻板行为、手脚失用、共济失调以及产生孤独症等。MECP2功能是在产后发育期间经验依赖性突触重塑所必需的，因此，这也成为治疗干预的最佳时机。女孩发病率远高于男孩。
总之，神经发育障碍例如FXS和RTT的动物研究表明，产后早期发育期间的敏感时期可能对这些疾病的缺陷至关重要。发育期间和成人病理生理学引起的行为表型可通过早期干预得到更好的恢复。
在进行早期干预时，特别是治疗儿童和青少年，还应注意确定目标群体，了解早期治疗的不良影响，确定啮齿类动物脑发育研究的转化潜力以及伦理问题。
作者建议早期干预最初应侧重于那些具有发展精神病状态的最高相对风险的群体，包括携带与综合征性神经发育障碍相关的突变的个体（如22q11缺失综合征）和具有精神病状态的直系亲属的个体或极易受到伤害的个体（如极度早产儿或处于高风险精神错乱状态的青少年）。
同时还应考虑早期干预的安全性。其一，尽管早期干预可以预防由发展中循环的动态重组引起的后续症状，但是当靶向儿童或青少年时，治疗的不良作用可能随时间级联递增。例如，与成人相比，由非典型抗精神病药物引起的体重增加可能对儿童行为的影响更大。第二，儿童和青少年的治疗可能引发这些患者群体特有的意想不到的副作用。第三，“高危人群”的临床结果是不同的。比如，携带22q11缺失的个体可能发展为ASD、精神分裂症、抑郁症或焦虑症等疾病。
最后，为儿童和青少年开发新的治疗方法具有重要的伦理和监管影响。因为不是每个来自“高危人群”的个体都会发展为精神疾病，所以治疗将影响潜在健康个体的发育轨迹。同时，是否要告知孩子们他们的高危状态可能会发展为严重的疾病，毕竟这回加剧其他危险因素（如焦虑）。这些都是我们要进一步考虑的问题。总之，未来有可能发现可靠的生物标志物，使得我们能够改善“症状前”诊断。
图片来源：Nature Medicine
Oscar Marín., Developmental timing and critical windows for the treatment of psychiatric disorders. Nature Medicine 22, 1229–1238(2016)
小编：小鱼
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