【临床研究】利培酮和帕利哌酮的心血管疾病风险：64个随机双盲研究分析

利培酮（RIS）和帕利哌酮（Pali）（口服和注射剂型）在美国和许多国家批准用于治疗精神分裂症和其他精神疾病。病例报告和流行病学研究表明，精神分裂症患者的心脏相关死亡率与这些抗精神病药物相关。在利培酮和帕利哌酮的临床研究中，记录了与心血管（CV）系统相关的不良事件。本文对大型利培酮/帕利哌酮临床试验数据进行事后分析，比较了这些药物治疗对患者心血管发病率和猝死的影响。

  方法

纳入的研究中，双盲安慰剂对照的利培酮研究，口服制剂的服用时间为3-8周，胃肠外制剂为12周。双盲、安慰剂对照的帕利哌酮研究，口服时间为6-12周，棕榈酸帕利哌酮为9-13周。

评估心血管和脑血管死亡相关事件的发生率，基于7个预先制定的标准化MedDRA询问(SMQs, version 11.1)：栓塞/血栓事件、脑血管疾病、缺血性心脏病、心律失常（排除先天性和新生儿心律失常）、心脏衰竭、尖端扭转型室性心动过速/QT间期延长和抽搐。研究还评估了患者的心电图QT间期数据。

  结果

临床试验数据包括64个安慰剂或活性药物对照的研究，纳入11096名服用利培酮/帕利哌酮的患者。在安慰剂对照研究（41个）中，患者被随机分为利培酮、帕利哌酮或安慰剂组；活性药物对照试验（23个）中被随机分为氟哌啶醇、双丙戊酸、喹硫平或奥氮平组。数据库中大多数研究的患者是精神分裂症（61%）或双相I型障碍（16%），有6个安慰剂对照的利培酮研究对象是痴呆患者。最常见的药物剂型是口服制剂（88%）。

男性占59%，平均年龄为44岁，在有记录数据的患者（n=10408）中，29%的人具有心血管疾病史。在安慰剂对照研究中，成人平均日剂量利培酮为3.4mg，帕利哌酮为8.5mg。口服利培酮的日剂量范围为0.25-16mg，帕利哌酮为3-12mg；注射制剂利培酮为25-75mg，棕榈酸帕利哌酮为25-150mgeq。

心血管发病风险

有一例病例报告了利培酮治疗期间的猝死，患者为95岁女性，患有痴呆症，已服用利培酮(modal dose, 1.5 mg) 23天。在SMQ的5个心血管事件中（缺血性心脏病和抽搐未满足SMQ标准），利培酮/帕利哌酮组的发生率均高于安慰剂组（表2，图1）。除了缺血性心脏病，其他SMQ标准中的心血管事件老年患者的OR值更大。对于心律失常、扭转型室性心动过速/QT延长、栓塞/血栓事件、缺血性心脏病和抽搐，具有心血管病史的患者OR值更高。

利培酮/帕利哌酮组显著高于安慰剂组的不良事件包括晕厥[OR:2.8 ,95%CI (1.2, 6.8)]、心动过速[2.4 (1.5,36)]、心悸[3.1(1.1, 8.7)]、水肿[1.6 (1.1,2.4)]、构音障碍[3.7(1.7,8.2)]和短暂性脑缺血发作[3.6(1.2, 10.7)]。

不良事件

在安慰剂和活性药物对照研究中，心血管相关风险导致的死亡事件中，利培酮/帕利哌酮组有21例（0.2%，11096例）。活性药物对照组3227名患者中有8例（0.2%），安慰剂对照组3517名患者中有4例（0.1%）。

心电图结果

在年龄＜30岁和＞74岁的患者中，利培酮和帕利哌酮治疗使QT间期显著延长30-60ms；利培酮治疗组中30-74岁年龄的患者QT间期延长超过60ms；利培酮/帕利哌酮治疗组中，年龄＞74岁的患者比＜30岁以及30-74岁的患者具有更大的QT间期延长值。

上市后数据

根据SMQ标准，确定有398例致命结果以及尖端扭转型室性心动过速/QT间期延长的报告。在利培酮病例中，最常见的是猝死（166例）、心脏骤停（151例）和心肺阻塞（31例）。其他事件还包括QT延长（18例）、心源性猝死（11例）、室性快速性心律失常（4例）和尖端扭转型室速（3例）。

参考文献

Gopal S, Hough D, Karcher K, et al. Risk of cardiovascular morbidity with risperidone or paliperidone treatment: analysis of 64 randomized, double-blind trials[J]. Journal of clinical psychopharmacology, 2013, 33(2): 157-161.

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小编/责编：李红玲

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