快速起效抗抑郁、防自杀——氯胺酮
自杀意念和尝试是常见的医疗紧急情况，抑郁症是导致自杀的主要缘由，目前一线抗抑郁药如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）起效较慢，处理急性自杀的效果有限。研究表明氯胺酮可起到快速抗抑郁的效果，较低剂量的氯胺酮，可在短时间内产生强效的抗抑郁作用。由于氯胺酮的致幻效果，使其作为抗抑郁药备受争议。在本文结合最新研究，综述了氯胺酮作为快速起效的抗抑郁药作用机制，以及其缓解抑郁和抗自杀的临床研究。
氯胺酮的抗抑郁谜团
氯胺酮最主要的作用是作为NMDAR的拮抗剂，是其起镇痛和麻醉效果的原因，NMDAR是一种谷氨酸能受体，介导阳离子通过神经元细胞膜。此外氯胺酮对μ，κ和δ阿片受体以及多巴胺D2受体以及五羟色胺，多巴胺和去甲肾上腺素的再摄取均有作用。
氯胺酮是手性化合物，有两种异构体：(S)-氯胺酮和(R)-氯胺酮，其中(S)-氯胺酮对NMDAR亲和力更强。此前有研究提出，氯胺酮的抗抑郁机制可能也是其对NMDAR的拮抗作用，但这一假设与此前认为的NMDAR拮抗剂缺乏抗抑郁作用相悖。
此前人们认为氯胺酮的活性代谢产物只有去甲氯胺酮。直到去年6月份，《自然》杂志上发表的一项研究表明：氯胺酮的抗抑郁作用实际上是由(R)-氯胺酮的代谢物——[2R,6R]-HNK（羟基化去甲基氯胺酮）产生的，HNK是由氯胺酮的代谢物——去甲氯胺酮，羟基化形成的。小鼠实验证明[2R,6R]-HNK具有比氯胺酮本身更强的抗抑郁作用，其更高剂量的对映体[2S,6S]-HNK也有作用。不同于氯胺酮拮抗NMDA受体的作用，HNK通过激活α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPAR），以发挥持续的兴奋机制。AMPAR在可塑性和突触传递中起作用，可能是持续的兴奋，抗抑郁作用的关键原因。阻断AMPAR途径，氯胺酮或HNK的抗抑郁作用消失。
相对氯胺酮，HNK的副作用较少，滥用或成瘾的可能性较低，分离麻醉作用小。HNK可能为治疗抑郁，特别是对老年和对当前的抗抑郁药物无效的患者带来新的希望。当然，需要人体和临床试验。
抗抑郁临床研究
虽然标准抗抑郁药如SSRIs和SNRIs可有效减少抑郁症和自杀意念，但需要几周才能起效。事实上，试验标准抗抑郁药开始后的第一周可能增加自杀风险，因此早期减少自残行为的药物更为重要。
2000年，氯胺酮作为抗抑郁药的第一个随机对照试验（RCT）表明，在注射后1-2周内可显著和快速的改善患者情绪，这一作用越来越引人注目。在最近一项涉及183例重度抑郁发作患者的荟萃分析，评估了氯胺酮的临床应答和缓解作用。临床缓解定义为Hamilton抑郁评定量表（HAM-D）评分<7或Montgomery-Åsberg抑郁评定量表（MADRS）评分<10。临床应答定义为治疗后评分降低≥50%。对于临床缓解，在24小时后（OR = 7.06, 95%CI= 2.50-19.95; NNT = 5），3天（OR = 3.86, 95％CI = 1.53-9.74; NNT = 6）和7天（OR = 4.00, 95%CI = 1.52-10.51; NNT = 6）。对于临床应答，24小时（OR = 9.10, 95%CI = 4.28-19.34; NNT = 3），3天（OR = 6.77, 95%CI = 3.40-13.50; NNT = 3） ，和7天（OR = 4.87, 95%CI = 2.24-10.55; NNT = 4）。不良事件有两名患者，一名难治性高血压，另一名患有低血压和心动过缓。类似的荟萃分析也得出结论，氯胺酮可快速作用，有效性和耐受性良好。
防自杀临床研究
对于氯胺酮的抗自杀性研究评估发现，在所有四种使用的测量（HAM-D，MADRS，自杀意念量表和Beck量表）中，静脉内氯胺酮4小时内显著降低了自杀意念，表明其快速减少自杀意念的前景。
在治疗耐药严重抑郁患者中，静脉滴注氯胺酮与安慰剂的RCT比较发现，输液后24小时的患者自杀评估显示氯胺酮与咪达唑仑相比显著降低了自杀倾向。但是，这些变化是由非自杀性抑郁症状的减少调节的，提示氯胺酮对减少自杀意念的作用可能是其抗抑郁作用产生的。
安全性和有效性
氯胺酮的抗抑郁作用相对较短，一次注射通常持续约1周，需要评估重复输注氯胺酮的安全性和功效。Murrough等对24名难治性抑郁症患者每周三次，两周6次静脉注射氯胺酮，发现70.8%的患者对治疗有反应。在应答的患者中，复发中值时间是最后一次注射后18天，四名患者直到83天后复发。因此，有初步证据表明重复输注可能是急性期延长氯胺酮效果的一种安全有效的方式。
结论
2014年，美国国家心理健康研究所宣布，氯胺酮可能是“几十年来抗抑郁治疗中最重要的突破”。在过去2年中发表的大多数荟萃分析和综述发现，氯胺酮能够快速起效同时具有良好耐受性，尽管其作用的持续时间较短。氯胺酮的抗抑郁作用主要机制是其代谢产物[2R,6R] –HNK对AMPA受体的激活作用。
在氯胺酮可以被批准用于治疗自杀意念之前，尚有很多研究要做。氯胺酮的已知作用包括兴奋剂和类鸦片样的性质，可暂时改善情绪，但也有滥用和成瘾风险。此外，虽然临床试验中的不良事件很少，但重复给药的长期影响相对未知。氯胺酮的代谢物HNK可能是安全，有效和快速作用的治疗抑郁和自杀意念的未来药物。
图片来源：网络
Tuck A N, Ghazali D H. Ketamine as a Rapid-Acting Antidepressant: Promising Clinical and Basic Research[J]. American Journal of Psychiatry Residents' Journal, 2017, 12(3): 3-5.
小编：路飞
大话精神编译，转载请注明出处。
投稿请联系微信：dahuajingshen
或邮箱：dahuajingshen@126.com
长按二维码，关注大话精神