警惕！SSRIs类抗抑郁药相关的出血风险

抑郁症是最常见的精神疾病，具有高致残性，其平均发病率为16.6%。最常见的处方抗抑郁药是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）。这种药物对重度抑郁症有疗效，也适用于广泛性焦虑症和其他几种精神疾病。通常人们认为SSRIs比之前的抗抑郁药更为安全，且不良反应较少。然而，SSRIs也并非无懈可击，可能与止血功能的改变有关。大量机理研究也倾向于这种作用：SSRIs阻断血小板内钙动员（intra-plateletcalcium mobilization），抑制NO合成酶，消耗细胞内5-HT，减少血小板因子对化学刺激的分泌，导致聚集电位的丧失，并减少参与血小板活化的许多膜受体的表达。但迄今为止，对于SSRIs的研究结果存在矛盾，生物效应的临床分级仍不甚清楚。这种差异可能反映在研究设计、使用数据库、潜在偏差或其他未知因素上。

为了量化SSRIs治疗的出血风险，法国圣太田大学（Université Jean Monnet）的Laurent Bertoletti带领的团队对现有文献进行观察性荟萃分析，探索这些研究之间的差异性潜在因素，确定容易受到SSRIs不利影响的患者亚组。

方法

通过搜索Medline、Pascal、Google Scholar和Scopus数据库，检索SSRIs治疗下的出血风险的病例-对照研究和队列研究。筛选暴露于SSRIs（氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、氟伏沙明、艾司西酞普兰或舍曲林）的研究，以及同时暴露于SSRIs和其他SRIs的研究。

病例-对照研究包括研究报告中使用SSRIs的患者和不使用SSRIs的患者的出血事件，而队列研究则包括SSRIs使用与否的患者的出血率。主要结果是严重出血（出血部位不限）；次要结果是胃肠道出血和颅内出血。

结果

1. 病例-对照研究

对于病例-对照研究，文献检索确定了1999年至2013年338项相关研究（图1A）。其中307项不符合选择标准，其余31例病例-对照研究纳入最终分析，涉及约125.5万名参与者（10.6万的病例和114.8万对照）。

对31例病例-对照研究的综合分析显示，与未接受SSRI的患者相比，接受过SSRI的患者，严重出血率有所增加，严重出血风险增加率为41%（OR 1.41, 95%CI 1.25-1.60）。

此外，无论研究大小、数据来源、NOS评分，还是对照组的匹配方案，SSRI使用与严重出血风险之间都存在相关性。

主要目标是关联性

2. 队列研究

文献检索范围为2006年至2014年，共包含562份相关文章，最终11个队列研究被纳入分析，对应18.8万名患者（SSRI暴露组为8.1万，对照组有1.07万人）。

队列研究中非暴露组的严重出血加权发生率估计为2.5%（95%CI, 1.7%-3.5%）。队列研究的荟萃分析显示，与未使用SSRI的患者相比，SSRI暴露组的严重出血风险增加了36%[OR 1.36（95%CI 1.12-1.64）]。严重出血风险增加在前瞻性队列研究中比在回顾性队列研究中更为显著。

3. 所有研究的荟萃分析

来自病例对照和队列研究的42项研究经校正ORs的Meta分析显示，SSRI使用和严重出血风险之间存在显著相关性（OR=1.41, 95%CI 1.27-1.57, p <0.0001）。观察到的风险增加主要与胃肠道出血有关（20项病例对照研究和2项队列研究，OR 1.55（95%CI 1.32-1.81））。当仅考虑脑出血时（6项病例对照研究，2项队列研究），两者之间关系不大。敏感性分析显示，绝对SSRI暴露时，仍具有统计学显著相关性。随时间的推移，对照研究和队列研究自2004年起，SSRIs和出血风险之间的关联幅度具有统计学差异。

讨论

这项荟萃分析结果证实了暴露于SSRIs，患者严重出血风险增加。在病例-对照研究和队列研究中观察到，增加的出血风险可能还会叠加。主要差异来源于所包含的患者数量，病例对照研究比队列研究的患者多6倍。在两项荟萃分析中都使用随机效应模型来考虑研究之间的异质性。结果发现，SSRI暴露与出血风险之间的关联自第一次文献报道后就持续增加。

对于出血部位，胃肠道出血风险在全球人群发生频率较高，可能的解释是，SSRIs对5-羟色胺介导的血小板抑制的药理学假说或对肠道分泌的潜在负面影响。颅内出血风险的增加与胃肠道出血相似，特别是病例-对照研究。

SSRIs已经与扩大的出血风险相关，特别是与非甾体抗炎药（NSAID）相关。临床医生为已知有出血风险的患者，特别是已经接受抗血栓药物和/或NSAID的患者开具SSRI抗抑郁药时，应特别谨慎。

最近的一些结果表明，无论患者是否服用非甾体抗炎药（NSAID）药物，质子泵抑制剂（PPI）联合治疗可能会显著降低SSRIs相关的上消化道出血风险。PPI-SSRI在出血高危人群中的联合使用值得进一步研究。

图片来源：Pharmacol Res

参考文献

S. Laporte, et al., Bleeding risk under selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) antidepressants: A meta-analysis of observational studies, Pharmacol Res (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.phrs.2016.08.017

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小编：小鱼

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