治疗难治性抑郁症：两个新的研究方向
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，在一定程度上改善了数百万抑郁患者的生活；但对其他一部分来说，这些药却没有起到作用。据报道，我们目前的抗抑郁药物只能减轻60%左右尝试者的病情，而对30- 40%的人几乎没有效果。
如果你/你的患者一直感到严重抑郁，但抗抑郁药物似乎没有帮助，最近发表的两个研究结果可能会对原因提供新的解释。这两个突破性的想法将有望带来新的治疗方案。
抑郁症会发生哪些神经生物学变化?
日本广岛大学的神经科学家Yumiko Saito和Yuki Kobayashi和他们的同事发现了一个新的假说，研究报告发表在《神经科学》杂志上。
在先前的体外细胞分析研究中，Saito曾发现，大脑中一种名为RGS8的蛋白质有助于控制与睡眠、食欲和情绪反应有关的激素受体MCHR1。RGS8会抑制MCHR1，以此减轻抑郁症的症状。为了更接近答案，在这项新的研究中，研究人员用两组老鼠进行了实验：一组是正常的小鼠，另一组是基因改造的小鼠，它们具有更高水平的RGS8表达。
这些小鼠接受了一项强迫游泳测试，在这个测试中，动物们被放在一个他们无法离开的温暖的水箱中，它们会试图爬壁挣脱，努力无效之后会放弃挣扎，或游泳，或漂浮在水面上静止不动。在这期间内，小鼠漂浮静止不动的时间被解释为绝望抑郁时间，时间越长表示小鼠越抑郁绝望。
在测试中，RGS8增强的小鼠，其静止时间更短，这表明它们游得更多，因此更少抑郁。当给这些小鼠服用抗抑郁药物(desipramine)时，它们的静止时间甚至会进一步缩短。
当给正常的小鼠服用一种叫做SNAP94847的药物，这种药物可以阻止MCHR1发挥作用时，这些小鼠在游泳池中的静止时间大大减少；但是当RGS8增强的老鼠服用了同样的药物时，它们的消极情绪水平似乎没有受到影响。
Saito解释说，这些老鼠表现出一种新型的抑郁。单胺递质似乎与这种抑郁行为无关，而MCHR1却在其中起了关键作用。
当研究人员在显微镜下检查被安乐死的小鼠的大脑时，他们发现，在海马CA1区域，RGS8增强的小鼠表现出比正常小鼠更长的神经纤毛(MCHR1被定位)。这些发现表明，CA1区域RGS8蛋白水平的升高可能是纤毛变长的原因之一。因此，可以推测，纤毛长度的显著变化可能与RGS8[小鼠]中观察到的行为结果有关。
该研究结果表明，RGS8在抑郁症的神经生物学中起到了调节作用。动物实验支持利用RGS8的调节功能，治疗包括抑郁症在内的情绪障碍。如果这些结果可以安全地复制到人类身上，那么，这种蛋白质可能是一个有前途的新一代抗抑郁药的靶点。
另一个关于难治性抑郁症病因的新理论
最近发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)杂志上的另一项新理论认为，抑郁症与乙酰左旋肉碱分子（acetyl-L-carnitine，LAC）有关。
在最新的研究中，科学家们测量了重症抑郁症（MDD）患者血液样本中的LAC含量。他们发现，与没有抑郁症的同龄个体相比，这些患者的LAC水平显著降低。另外的分析显示，低LAC患者表现出更严重的抑郁症，并且更有可能在生命早期发展成MDD。最后，研究人员发现，LAC的减少与有童年创伤史和治疗抵抗性抑郁症有关，尤其是女性。
在抑郁症患者中，某些因素导致与LAC生物学相关的机制出现问题。令人惊讶的是，在那些对标准抗抑郁药没有反应的患者中，LAC的缺乏程度甚至更严重。
科学家现在正在开发一种血液测试，目的是确定抑郁患者的LAC水平。这项研究代表了独特的进展，因为它指出LAC筛查可能是诊断特定类型抑郁症的一种潜在工具——这种类型的抑郁症非常严重，通常具有治疗抵抗性，并且部分原因可能来自生命早期的创伤。这些发现可以促进对LAC在谷氨酸功能和行为状态上的作用的研究。
1. Kobayashi Y,Takemoto R, Yamato S, et al. Depression-resistant Phenotype in Mice Overexpressing Regulator of G Protein Signaling 8 (RGS8)[J]. Neuroscience,2018, 383: 160-169.
2. Carla Nasca,Benedetta Bigio, et al. Acetyl-l-carnitine deficiency in patients with major depressive disorder. Proceedings of the National Academyof Sciences, 2018; 201801609 DOI: 10.1073/pnas.1801609115
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