首发精神病复发后，是否需要更大剂量的抗精神病物？

抗精神病药物可有效治疗阳性精神症状和预防复发。然而，长时间服药与不良反应相关，临床医生应在最短时间内使用最小剂量，以实现和维持康复。针对精神分裂症发作后的药物维持治疗时长，目前尚无定论；指南一般建议，病情缓解后抗精神病药治疗应维持1-2年。

之所以要探讨这一问题，原因一方面在于停用抗精神病药后的复发风险很高，即便是单次发作；而现阶段我们所面临的问题在于，我们并不能准确地预测哪些个体复发的风险更高，也缺乏复发的早期预警信号。另一方面，抗精神病药自身的副作用也不容忽视，包括高剂量下的脑灰质体积下降等。

有人担心复发的个体可能无法达到随后的缓解，或者可能需要增加剂量来达到缓解。因此，随意停药可能会无意中增加抗精神病药物的使用。McGorry等人的研究已经支持了这一说法：在首发患者中，其症状显著改善的剂量，远远低于复发患者。然而，文献中没有证据表明复发与剂量增加直接相关。

新研究概况

最新研究比较了达到初始缓解所需的抗精神病药物剂量与复发后达到缓解所需的剂量，研究还旨在确定需要增加剂量的人口统计学和临床特征。这项研究是在澳大利亚墨尔本的早期精神病预防和干预中心(EPPIC)进行的。EPPIC服务是Orygen青年健康服务的一个组成部分，这是一个为居住在澳大利亚墨尔本西北地区的15到24岁的青少年提供专业心理健康服务。

该研究包括年龄在15至24岁的个体，他们在3年的时间内出现FEP(01.01.11-31.12.13)。FEP被定义为DSM-IV型精神障碍，包括情感性和非情感性精神病、药物诱发的精神病和其他未明确说明的精神病。进一步的纳入标准是：在初次缓解后进行抗精神病药物停药试验；复发；并且在复发后随访至少3个月的数据。

这是一项纵向队列研究，从每个人的临床资料中获得信息。使用SAPS对阳性症状的严重程度进行量化，每三个月进行一次，直到出院。缓解被定义为严重程度评分低于或等于2，持续至少12周。复发被定义为严重程度大于2，至少持续一周。停药被定义为停用一种抗精神病药而没有开始另一种抗精神病药，或者在停药和开始另一种抗精神病药之间超过一周。这项研究得到了皇家墨尔本医院人类研究与伦理委员会的批准。

研究选取抗精神病药物剂量当量的限定日剂量(DDD)计算方法，奥氮平被用作标准化的基准，使用Leucht等人的数据进行转换；在转化为奥氮平当量之前，使用制造商指南或Maudsley处方指南将滴定药物转化为口服等价物。Wilcoxon符号秩检验用于确定达到初始缓解所需的抗精神病药物剂量与随后缓解所需的剂量是否存在差异，Pearson卡方检验用于确定分类变量是否与剂量增加有关。

在研究期间，有544人出现FEP。其中，332例(61%)进行了停药试验，其中113例(34%)在随访372天内复发(IQR 183.5-536.0天)。在这113名患者中，10人出院，6人失访，1人死亡，10人数据丢失。因此，有86人(76.1%，N=86)可获得相关数据，这些人更多的是老年人和女性。

研究结果

对于有数据的复发患者，91.9% (N=79)达到缓解，而7人(8.1%)继续经历精神病症状。在达到症状缓解的患者中，88%的人(N=68)服用抗精神病药物；超过半数的患者(55.9%，N=38)需要更高的剂量才能达到缓解，29.4% (N=20)需要较低剂量才能达到缓解，14.7% (N=10)需要相同剂量才能达到缓解。

停药前奥氮平当量剂量为8.00mg(IQR 5.25mg-14.38mg)，而复发后再次缓解时为12.90mg(6.87--20.00) (Z=−3.191,p=0.001)。没有人口统计学和临床因素与复发后更高剂量的抗精神病药物相关(表1)。在停药后，经历复发的大多数个体需要更高的剂量以实现随后的缓解，但并非所有个体在随访期间都经历了缓解。没有发现人口统计学或临床因素与需要更高剂量有关。

这些发现有许多可能的解释。首先，这是一项自然观察性研究，基于复发后需要更高剂量的假设，临床医生可能会处方更高剂量的药物。虽然针对首发精神病的治疗有一些明确的指导方针，建议“从小剂量开始，缓慢加量”，但这种指导方针并不适用于复发，因此，药物可能会以更高的剂量重新开始。另一方面，在初始发作和复发治疗后，可能存在对多巴胺阻断的耐受性。最后，要求更高的剂量可能与疾病进展有关。

临床启示

针对精神分裂症的长期抗精神病药治疗，目前存在两大对立观点：其一为精神分裂症是一种神经退行性疾病，持续治疗是预防恶化及进展的最佳方式；其二为抗精神病药治疗本身即具有神经毒性，加上其他安全性及耐受性问题，不宜长期使用。目前的证据尚不足以有力证明孰对孰错；人们需要做的，是开展更多研究，探讨以下几个问题的答案：

1. 疾病及治疗的哪个阶段停药最合适；

2. 是否有最佳的停药策略；

3. 是否有一些社会、环境、临床及生物学预测因素，帮助我们确定哪些患者最有望成功停药；

4. 复发之前是否有早期警示信号。

临床医师仍应以预防复发为首要任务，尤其是疾病早期，主要方式为社会心理干预及药物治疗，其中后者需要连续、长期给药，通过使用最低有效剂量及选择耐受性最好的抗精神病药降低副作用负担；鼓励应答及耐受良好的患者长期使用抗精神病药。最后，停药行为往往由患者方驱动，临床医师应充分告知相关风险（停药所导致的复发风险，以及重新治疗后非缓解的风险和增加剂量的必要性，也包括长期抗精神病药治疗的风险），设定理想的随访计划；一旦病情有变，第一时间再次启用抗精神病药。

参考文献

Bowtell M, McGorry P, O'Donoghue B. Is a higher dose of antipsychotic medication required to treat a relapse following discontinuation in first episode psychosis?[J]. Schizophrenia research, 2018.

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