双相情感障碍的内表型研究进展
GOTTESMANLL等教授早在1973年就认识到了精神障碍遗传性的问题，但目前精神障碍的诊断分类系统仍是基于症状学而分类的，没有充分的病因学的证据以及与疾病病理机制相关的研究作为分类基础。精神病学专家们认为从基因到临床症状有一个很长的距离，这个 “距离”非常难以揭示，因为存在着长时间的“基因-基因”之间以及“基因-环境”之间的相互作用。虽然进行了许多精神障碍遗传学研究 但具有强烈遗传倾向性的疾病——双相情感障碍的风险基因至今仍然没有被证实。因此，有专家建议通过双相情感障碍内表型的研究来克服其遗传学研究方面的弱点。
内表型是与基因和神经精神疾病临床症状相关的生物指标，可以理解为基因和临床症状之间内在联系的媒介。针对内表型的研究者认为比起复杂的精神障碍临床症状群，基因是恒定的， 同时基因与症状之间的内表型变化也相对不太复杂。在目前精准医学日益盛行的背景下， 内表型不仅可以帮助理解风险基因和临床症状之间的联系性，同时对明确精神障碍的诊断、治疗、病理过程以及疾病的预防也有一定价值。
认知心理学
针对双相情感障碍的认知心理学测评发现许多有趣的现象，有研究报道动词学习和记忆能力的缺陷可能是双相情感障碍的一个内表型。MACCABE教授通过队列研究发现青少年期学习成绩在平均线以上是成年期发生双相障碍的一个危险因素。另外，BORA教授通过荟萃分析发现注意缺陷和执行功能不足(如反应抑制)也是双相情感障碍的内表型。
兴趣减退、乐趣丧失、动机缺乏是双相抑郁的核心症状，而无控制的兴奋，动机增强是双相躁狂的核心症状，这些症状均指向犒赏系统的调节异常，犒赏系统对动机和驱动有着重要的调节作用。临床常用一些相对简单的行为实验(如货币刺激)来评估双相情感障碍患者犒赏系统是否存在功能紊乱，但这些测量方法依据的是患者目前的情感症状，并没有反应出疾病的内表型。
多巴胺在大脑犒赏系统中发挥着重要作用，研究人员通过一些物质来增强或抑制多巴胺效果，观察动物的行为反应来描述疾病的内表型。我们可以用大家所熟知的“糖耐量实验”来类比，“糖耐量实验”比起空腹血糖或随机血糖的测定对糖尿病的诊断价值更高。
行为经济学
近些年，行为经济学的发展为人们对精神障碍的研究提供了一个新的视野。经济决定论认为行动的选择是大脑中的反应，大脑犒赏系统会评估一种选择的价值，利益最大化的行动将会被选择和执行。动机障碍是情感障碍的一个核心特征，行为经济学有可能对双相障碍的研究产生革命性的影响，通过对双相障碍患者进行的实用性期望的行为学实验研究发现双相障碍患者由于风险评估调节功能的异常而使得躁狂-抑郁非常容易切换。进一步的研究有可能揭示这种实验是否能够反映情感障碍患者的病理过程， 这对情感障碍的精准治疗有重要价值。
功能成像
通过功能成像技术可以评估双相障碍患者的脑功能和结构及其化学成分的变化。情感障碍的一个比较好的研究范式是对面部表情的评估；同时，皮层下神经活动增强是一个相对一致性的实验范式；大脑边缘区域(杏仁核、海马旁回、纹状体)与前额叶皮层结合区脑电活动的减少，这种范式不仅在双相障碍患者中存在，同时在情感障碍疾病谱中均有存在，包括单相抑郁和焦虑障碍。
有研究证实皮层下活动增强的病人对抗抑郁药物的反应比活动不强的病人的要好，抗抑郁药物可能对边缘活动增强的情感障碍患者效果更佳，这些研究的发现对临床治疗是有一定帮助的。此外，深部脑刺激对边缘脑区活动增强的患者也有较好的疗效，MAYBERG教授和他的同事们最近发现，深部脑刺激不仅对单相抑郁有效，而且对双相抑郁也有较好疗效，且不会使其转变为躁狂或轻躁狂的风险增加。
结构成像
近些年双相情感障碍的结构成像研究产生了四项重要发现： ①双相情感障碍患者前扣带的脑容量异常、白质的完整性降低与其遗传风险有关。②在双相情感障碍的疾病进程中， 区域性脑容量减少。③与未使用锂盐治疗的患者相比， 使用锂盐治疗的双相障碍患者的脑容量更大。④双相情感障碍患者的白质萎缩程度比正常人群要高。
有证据表明，过量使用皮质激素、谷氨酸的神经毒性、线粒体功能障碍以及应激诱导的神经 营养因子减少都可能导致大脑灰质的减少。这些神经营养和或神经毒性在双相障碍疾病进程中的不同作用，可能会增加双相障碍复发的风险，对其治疗的分化有重要的影响。
此外，有证据表明灰质体积增加可以作为锂盐治疗双相障碍的一个长期疗效观察指标。在大脑结构发生变化的情况下，神经保护药物，如锂和丙戊酸，可能是最好的治疗方案，因为它们具有神经营养的作用，可以抑制潜在的临床症状。
在脑血管损伤和偏头痛的老年患者中，常会发现脑白质异常的高信号状态。而在双相情感障碍中，这种改变通常会在发病前或发病不久之后出现。这表明，导致神经萎缩和细胞死亡的神经可塑性和细胞弹性的损害，可能是双相情感障碍的一个重要病理过程。这些结构影像学的变化都可以作为双相情感障碍的内表型来进一步研究。
核磁共振光谱学
核磁共振光谱学是一种相对较新的成像方法，其可以测量大脑某些特定递质的浓度。利用该技术对双相情感障碍患者进行大脑递质浓度进行测定，发现了双相障碍患者前额叶皮质谷氨酸复合物(glutamate/glutamine,Glx)的浓度增加，也就是在任何所检测的双相障碍患者前额叶脑区均有增加，而不考虑是何种药物治疗。Glx反映了谷氨酸和谷氨酰胺的总浓度，对于这一发现，我们必须考虑到Glx并不是直接的谷氨酸神经递质浓度。因为大脑中只有20%的谷氨酸是作为神经递质功效的，而其余80%的谷氨酸是作为一种代谢产物存在的。
从这个意义上说，双相情感障碍可以被认为是一种脑代谢性障碍。线粒体代谢功能的抑制导致了谷氨酸浓度的增加，这表明线粒体功能障碍在双相情感障碍的发病机制中起着重要作用。有证据表明，低谷氨酰胺水平与氯胺酮良好的抗抑郁效果之间存在关联，情绪稳定剂，如锂、丙戊酸和拉莫三嗪，均有调节谷氨酸系统的功效。这些双相障碍内表型的研究对双相障碍的靶向治疗是有价值的。
免疫学
与健康成人和单相抑郁症患者相比，双相障碍患者的过早死亡风险增加了1.5～3倍， 而且不考虑自杀的风险因素。这种过高死亡率的主要原因被认为是与躯体疾病的高共病率引起的，高达80%的双相障碍患者同时也患有代谢和/或心血管疾病。这不能仅归因于药物治疗的副作用或患者不健康的生活方式，而是双相障碍疾病本身病理过程的一部分。
基于免疫学的研究发现，双相情感障碍是一种多系统炎症性疾病。这一假说是基于在双相情感障碍患者中观察到如IL-6，IL-10，TNF-a等炎症因子的增加，而同样的变化也出现在心血管系统疾病中。IL-6与双相情感障碍的症状恶化及疾病晚期症状有关。临床上针对免疫过程的治疗方法对双相障碍患者显示出较好的疗效，同时这些治疗方法对于减少双相障碍患者的复发率和死亡率也有帮助。
本文属广东省科技计划项目（2017B020227010），作者：冯飞（深圳市康宁医院），张斌、杨新平（南方医科大学南方医院），许崇涛（汕头大学精神卫生中心）。
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