Nature Medicine：李晓明团队揭示大麻治疗抑郁症新机制
重度抑郁症是一种毁灭性的精神疾病，折磨着世界上17%的人口。临床上对于抑郁症的诊断主要通过患者自述，并且针对抑郁症的药物主要是通过提高脑内化学递质的水平来达到抗抑郁的效果，起效较慢，而且只在20~30%左右的病人中起效。对抑郁症患者的脑解剖分析和影像学研究表明，基底外侧杏仁核(BLA)功能障碍在抑郁症的病理生理学中起着重要作用。然而，BLA神经元调节抑郁行为的通路和分子机制在很大程度上还未被阐明。
浙江大学医学院李晓明教授团队的研究发现了一条参与抑郁症发病的新神经环路，并揭示了大麻治疗抑郁症的新机制，为认识抑郁症的神经环路提供了崭新的认识，并发现了潜在的治疗靶点。
研究团队在小鼠中发现，BLA胆囊收缩素(CCK)谷氨酸能神经元通过伏隔核(NAc)中的D2中型多刺神经元(MSNs)介导负强化。慢性社会压力时，小鼠突触前大麻素-1型受体(CB1R)会减少，而这又选择性地增强了易感小鼠CCKBLA-D2NAc回路的兴奋性传递。CCKBLA-D2NAc通路中CB1R的下调提高了突触活性，并促进了应激敏感性。其次，研究人员还发现，大麻受体在这条环路上特异性表达，敲降该环路上的大麻素受体也可以导致环路突触活动增强和小鼠易感抑郁的表型。值得注意的是，选择性地抑制CCKBLA-D2NAc回路或在NAc中使用合成大麻素足以产生类似抗抑郁剂的效果。
这些发现揭示了抑郁症的回路和分子机制，推进了关于抑郁症发病机理的认识，并为抑郁症的临床诊断和治疗提供了新的分子靶点。
大脑“恐惧中心”杏仁核存在两条感知“愉悦”和“厌恶”的神经环路
杏仁核位于掌管情绪的边缘系统中，在大脑深处，因形状酷似杏仁而得名。传统研究表明，杏仁核主要掌管我们的恐惧记忆。但是近些年来研究认为，杏仁核可能参与情绪的编码。
研究人员首先利用原位杂交等技术分析了杏仁核的基因图谱，意外地发现一种名为胆囊收缩素的肽类在杏仁核高表达。为了研究这类胆囊收缩素阳性神经元在情绪编码中的作用，他们采用一种名为“实时位置条件偏好”的行为范式，他们将小鼠放入一个可以自由穿梭的两箱内，然后在一侧箱子给予光遗传刺激（即用光控制神经元活动）激活小鼠脑内杏仁核的胆囊收缩素肽类神经元。结果发现，小鼠一旦进入光刺激区域时，几秒后，它就会快速逃回另一侧。久而久之，小鼠就不愿到光刺激区域探索。这就说明，光激活杏仁核的胆囊收缩素神经元带给了小鼠“厌恶”的情绪体验。相反，如果利用光遗传同样地激活杏仁核不表达胆囊收缩素的神经元，小鼠会表现出对光照区域的“喜爱”，这就说明这些杏仁核胆囊收缩素阳性和阴性神经元编码了“厌恶”和“愉悦”两种截然相反的情绪体验。
进一步研究发现，这两群杏仁核神经元除了基因表达的差异，它们在神经环路投射上也存在很大的区别。虽然这两群杏仁核神经元都投射到一个叫做伏隔核的下游核团，但是胆囊收缩素阳性神经元主要和伏隔核表达多巴胺受体2型的抑制性神经元形成突触联系，相反，胆囊收缩素阴性神经元主要和伏隔核表达多巴胺受体1型的抑制性神经元形成突触联系。这是首次同时从基因和环路的水平鉴定杏仁核表达愉悦和厌恶的候选基因及其相关的神经环路。
杏仁核相关的“厌恶”神经环路突触活动异常介导抑郁症状
临床抑郁症患者尸体解剖和影像学等证据都表明“杏仁核”的体积在抑郁症患者中增大，并且当抑郁症患者面对负性情绪刺激时，他们的杏仁核也被显著被激活，这提示杏仁核可能在抑郁症的发病过程中扮演着非常重要的作用。
为了证实杏仁核这两条编码“愉悦”和“厌恶”神经环路在抑郁症中的作用，研究人员用了一种名为“社会应激挫败”的抑郁模型。他们将实验小鼠放入攻击性强的CD1品系小鼠的笼子里，一旦实验小鼠进入，CD1小鼠会立即追打和攻击实验小鼠，这个攻击过程持续10分钟，连续10天。在第11天，这些实验小鼠被放入一个社会交互的旷场中，将CD1小鼠放在旷场中央，一部分小鼠表现出社会逃避，不愿意和CD1小鼠进行社会交流，他们称这些小鼠是悲观型小鼠。
研究人员进一步利用“悬尾实验”和“糖水偏好实验”发现，这些悲观小鼠表现出“行为绝望”和“快感缺失”。相反，另外一群小鼠在经历10天社会应激后，在第11天仍然愿意与CD1小鼠进行交流，这些小鼠被称为乐观型小鼠。生活中，即使面对同样的压力时，有部分人更容易消沉，甚至进入长期的抑郁状态，这与他们大脑有关。
接着，利用离体脑片电生理记录等技术发现，杏仁核相关“厌恶”神经环路的活动在悲观型小鼠中异常活跃，如果人为地光遗传学抑制杏仁核“厌恶”环路的神经元活动，可以逆转悲观型小鼠的抑郁样症状，表现为悲观型小鼠主动接近CD1小鼠与它交流，并且掉入水中的求生欲和对糖水的喜好都大大增强。相反，如果在正常小鼠中持续激活脑内杏仁核的“厌恶”环路，这些正常小鼠慢慢地表现出行为绝望和快感缺失的抑郁样表型。这就说明脑内杏仁核胆囊收缩素相关的厌恶环路可以双向调节抑郁行为，这为以后治疗抑郁症提供了一个新的治疗策略。
大麻素受体“刹车失灵”介导抑郁小鼠中“厌恶”环路突触活动的增强
为了进一步研究悲观小鼠杏仁核相关“厌恶”环路活动增强的具体分子机制，研究人员利用原位杂交技术发现，大麻素受体大量表达在杏仁核胆囊收缩素肽类神经元阳性的“厌恶”神经环路中。
大麻素受体是人的中枢神经系统中表达量最高的G蛋白偶联受体之一。大麻素受体主要位于突触前膜，脑内的大麻素受体不仅可以被令人上瘾的大麻主要成分植物性大麻素THC所激活，也可以被存在于神经系统突触后膜产生的内源性大麻素N-花生四烯酸氨基乙醇和2-花生四烯酸甘油所激活。当神经环路上的突触活动过强时，突触后的神经元会产生内源性大麻素“逆行”到突触前激动大麻素受体，被激活的大麻素受体可以抑制突触前递质的释放，从而起到反馈性的调节，如果把神经环路的突触活动比作为高速行驶的汽车，那脑内的大麻素受体就是这辆汽车的刹车系统。
这些在杏仁核“厌恶”环路中高表达的大麻素受体和抑郁症又有什么关系呢？在悲观小鼠的脑内发现，其大麻素受体的表达水平较对照组小鼠和乐观小鼠明显降低，离体和在体电生理证据表明，悲观小鼠脑内降低的大麻素受体表达使得杏仁核表达‘厌恶’的神经环路，其面对压力时的过度突触活动不能被有效抑制。并且，如果利用病毒敲降正常小鼠“厌恶”环路中的大麻素受体，这些小鼠会表现出对压力的易感性，即当它们面对社会应激压力时，更容易表现出抑郁样的行为表型。
结果证明大麻素受体对于杏仁核“厌恶”情绪的表达至关重要，一旦其表达或功能下降，都会导致杏仁核厌恶情绪的过度表达，就好比是行驶在高速公路上无法刹车的汽车，最终酿成大祸。并且，值得注意的是，2007年一款一度被推崇的新型减肥药，也就是大麻素受体的拮抗剂利莫那班在全球市场被紧急撤回，主要是因为它在减肥的同时还会导致抑郁，该研究提供了大麻素受体功能下调导致抑郁症的神经环路解释。
通讯作者简介
李晓明博士
Shen, Chen-Jie, et al. "Cannabinoid CB 1 receptors in the amygdalar cholecystokininglutamatergic afferents to nucleus accumbens modulate depressive-likebehavior." Nature medicine (2019): 1.
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