临床研究：为什么抗抑郁药物不能始终有效？
当神经元变形时，抗抑郁药物可能无法发挥作用
神经元生长和基因表达的改变可能与一些抑郁症患者对SSRI类药物没有反应有关
研究背景
长期以来，破坏性5-羟色胺能神经传递与重度抑郁症（MDD）有关，其中选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）是治疗抑郁症的一线药物。然而，科学家仍然不明白为什么这种疗法在近30%的MDD患者中无效，并且尚不清楚这些患者中5-羟色胺能神经元的改变是否以及如何促成了他们的SSRI耐药。
现在，Salk研究所的研究人员发现了SSRI耐药患者神经元生长模式的差异。这项研究发表于2019年3月22日的《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）杂志上，它对抑郁症以及双相情感障碍和精神分裂症等其他精神疾病都有影响，这些疾病也可能与大脑中5-羟色胺系统的异常有关。
研究者称，随着每一项新研究的开展，他们对神经精神疾病(包括重度抑郁症)背后复杂的神经回路有了更全面的了解。这篇论文，连同他们最近发表的另一篇论文，不仅对这种常见的治疗方法提供了见解，而且还表明，其他药物，如5-羟色胺能拮抗剂，可能是某些患者的其他选择。
研究概况
抑郁症的病因尚不清楚，但科学家认为这种疾病与大脑中的5-羟色胺能回路有关。这在很大程度上是因为SSRI类药物能够提高神经元连接处神经递质5-羟色胺的水平，帮助缓解许多抑郁症患者的症状。然而，为什么有些人对SSRI类药物有反应，而有些人却没有，其机制仍然是个谜。解开SSRI耐药之谜一直颇具挑战性，因为它需要研究大脑中1000亿个神经元中使用神经递质5-羟色胺进行交流的30万个神经元。
诱导多能干细胞（iPSC）有助于研究患者特异性神经亚型，从而能够发现与疾病相关的表型，但这些亚型通常在活体患者中是无法获得的。科学家最近克服这一障碍的一种方法是在实验室中产生这些5-羟色胺能神经元。
该团队在《分子精神病学》上发表的前一篇论文显示，SSRI无反应者的5-羟色胺受体增加，这使得神经元对5-羟色胺反应过度活跃。本文试图从不同的角度来研究SSRI无应答者。
研究者想知道，与使用源自MDD患者的5-羟色胺能神经元的应答者相比，SSRI无应答者的5-羟色胺生物化学、基因表达和回路是否发生了改变。使用来自实际MDD患者的神经元，为SSRI应答者与非应答者之间的比较提供了一种新颖的方式。
通过对800名MDD患者的大规模临床研究，研究人员选择了最极端的SSRI反应病例——服用SSRI后症状显著改善的患者，以及没有发现效果的患者。研究小组从这些患者身上采集皮肤样本，并将细胞重新编程为诱导多能干细胞(iPSCs)，从而创造出他们可以研究的5-羟色胺能神经元。
他们研究了患者5-羟色胺神经元中的5-羟色胺靶点，包括产生5-羟色胺的酶、转运它的蛋白质和分解它的酶，但结果没有发现组间生物化学相互作用的差异。相反，研究人员观察到神经元对形状的反应不同。
与健康对照和应答组相比，无应答患者来源的5-羟色胺能神经元在关键的原钙粘蛋白α基因表达降低的下游，表现出神经突生长和形态的改变。此外，原钙粘蛋白α基因的下调直接调控iPSC来源的神经突长度和形态。结果表明，5-羟色胺能神经元形态的内在差异和由此产生的神经回路可能导致MDD患者对SSRI的耐药性。
图：人类5-羟色胺能神经元投射（红色）和细胞体（绿色）
也就是说，SSRI无应答组的神经元比应答组的神经元投射更长。基因分析显示，SSRI无应答者参与神经回路形成的关键基因(原钙粘蛋白PCDHA6和PCDHA8)水平也较低。当这些基因在5 -羟色胺能神经元中失去功能时(类似于之前观察到的低基因水平)，在SSRI无应答患者中，神经元产生了同样异常长的投射。这些异常的特征可能会导致大脑某些区域的神经元交流过多，而其他区域的神经元交流不足，从而改变5-羟色胺能回路中的交流，并解释为什么SSRI类药物对重度抑郁不能始终有效。
这些结果为研究、理解和治疗抑郁症提供了一种新的方法。下一步是检测原钙粘蛋白基因，以更好地了解SSRI无应答者的遗传学。
Krishna C. Vadodaria, et al. Altered serotonergic circuitry in SSRI-resistant major depressive disorder patient-derived neurons. Molecular Psychiatry, 2019 DOI:10.1038/s41380-019-0377-5
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