关键受体参与氯胺酮的抗抑郁药效应

临床抑郁症的有效治疗仍然是一个主要的心理健康问题。尽管有治疗抑郁症的药物，但目前批准的抗抑郁药物需要几个月的时间才能发挥治疗效果，约30%的患者仍然对治疗产生抗药性。

相比之下，单次亚麻醉剂量的氯胺酮可在数小时内发挥快速和持续的抗抑郁作用。临床前研究表明，氯胺酮代谢物(2R,6R)-羟基去甲基胺[(2R,6R)-HNK]是一种快速起效的抗抑郁药物候选药物，与氯胺酮相比，其副作用有限，具有有限的解离特性和滥用潜力。

研究背景

马里兰大学医学院(UMSOM)的研究人员发现了一种名为mGlu2的关键受体，这种受体对氯胺酮等快速抗抑郁药物的作用机制至关重要。

研究大脑中这种受体如何与快速起作用的抗抑郁药物协同工作，是治疗抑郁症的一项重要发现，因为现有的治疗方法可能需要数周才能见效。单剂量氯胺酮（低于麻醉所需的剂量），在24小时内可以缓解一些难治性患者的抑郁。

精神病学系教授Todd Gould与国立卫生研究院内部研究项目的研究人员一起发现，这种特殊类型的谷氨酸受体与氯胺酮的作用机制相互作用。Todd博士说:“了解氯胺酮等抗抑郁药物的神经反应，有助于我们更好地了解抑郁症以及如何最好地治疗这种严重疾病。”

氯胺酮的效果可以持续数周。虽然它是一种治疗抑郁症的速效疗法，但它并不是一种理想的治疗方法，因为它可以改变感官知觉，并且具有很高的滥用可能。因此，非常有必要确定氯胺酮介导其抗抑郁作用的机制，以帮助鉴定更具体地增强抑郁症患者大脑中被抑制的通路的替代药物。

必要的受体

研究人员用小鼠来确定(2R, 6R)-HNK的作用机制与mGlu2受体的关系。他们采用了多种实验策略，包括对mGlu2活性的药理学操作、mGlu2编码基因的基因敲除、行为测试和皮层脑电图测量。

通过行为、遗传学、药理学方法以及小鼠皮层定量脑电图(qEEG)测量，评估了II组代谢型谷氨酸受体亚型2 (mGlu2)和3(mGlu3)在(2R、6R)-HNK的抗抑郁相关疗效中的作用。研究者确定(2R、6R)-HNK抗抑郁相关作用的机制与代谢型谷氨酸受体亚型2（mGlu2）受体信号一致，并将高频脑电图振荡作为与快速抗抑郁药物反应相关的标志。

对缺乏Grm3基因(而非Grm2)的小鼠来说，氯胺酮和(2R,6R)-HNK均可阻止其mGlu2/3受体激动剂(LY379268)诱导的体温升高。这种作用没有被NMDA受体拮抗剂或限制代谢为(2R,6R)-HNK氯胺酮的化学变体复制。使用mGlu2/3受体激动剂预处理，可防止(2R、6R) -HNK所致的抗抑郁相关行为效应和30-80Hz qEEG振荡(gamma-range)增加，而缺乏Grm2基因(但不是Grm3−/−基因)的小鼠则没有这种现象。mGlu2/3受体拮抗剂LY341495和(2R,6R)-HNK联合的亚有效剂量，对γ振荡和抗抑郁相关行为发挥协同作用。

总之，在小鼠身上进行的研究表明，mGlu2受体与氯胺酮及其代谢产物的抗抑郁活性有关。研究人员通过移除老鼠体内氯胺酮受体的基因，发现了这种受体在氯胺酮效果中发挥的重要作用。此外，研究提供的证据表明，通过定量脑电图(EEG)测量的特定形式的脑活动的增加，可以作为快速起作用的抗抑郁药的靶向活性指标。

这些研究结果强调，(2R,6R)-HNK通过与mGlu2受体信号转导机制相结合来发挥抗抑郁相关的作用，并提示皮质γ振荡增强是与抗抑郁药物疗效相关的靶点参与的标志。此外，这些数据支持在临床试验中单独或联合使用(2R,6R)-HNK和mGlu2受体功能抑制剂，用于治疗难治性抑郁症。

参考文献

Panos Zanos, etal. (2R,6R)-hydroxynorketamine exerts mGlu2receptor-dependent antidepressantactions. Proceedings of the National Academy of Sciences,2019; 116 (13): 6441 DOI: 10.1073/pnas.1819540116

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