阿片类拮抗剂能否减轻抗精神药物引起的体重增加?

奥氮平是最有效的抗精神病药物之一，与其他药物相比，因无效而停药的比率较低。然而，奥氮平的不良代谢作用限制了其临床应用。

来自临床前研究的证据表明，阿片类物质系统在摄食和新陈代谢中发挥作用。Samidorphan是一种μ-阿片受体拮抗剂，已被证明可以减轻健康志愿者中与奥氮平相关的体重增加。

研究概况

Martin及其同事对精神分裂症患者奥氮平加samidorphan的疗效、安全性和耐受性进行了一项概念验证，该研究为2期阶段，属于安慰剂对照试验。纳入标准为18-50岁，精神分裂症诊断，临床稳定，体重稳定至少3个月(<5%变化)，体重指数(BMI)为17-30。

目前或预期使用减肥药或全身性皮质类固醇的患者被排除在外。如果受试者的疾病持续时间少于2年，或在过去12个月内首次接受抗精神病治疗，也将被排除在外。

该研究包括一个月的筛选阶段，之后患者从目前的治疗转向1周的奥氮平开放标签治疗。此后，他们进入了一个为期12周的双盲治疗阶段，每天服用5至20毫克的开放标签奥氮平加samidorphan (5毫克、10毫克或20毫克/天)或安慰剂(1:1:1:1随机化)，随后进入12周的延长期和4周的安全随访。随机分组按1周奥氮平导入期间体重变化进行分层(无变化，体重增加<1 kg，体重增加>1 kg)。

对所有被随机分组并接受至少一剂研究药物和一次基线后评估的受试者进行分析。使用混合模型对阳性和阴性症状量表(PANSS)评分和体重变化百分比从基线到第12周的变化进行重复测量分析。采用cochranan-mantel-haenszel方法分析体重显著增加的患者(较基线变化>7%和>10%)的比例。

347名患者接受了至少一剂奥氮平，其中309名(89%)完成了为期一周的奥氮平导入。受试者随机分配至奥氮平加安慰剂组(n=75)、samidorphan组5mg/d（n=80），10mg/d（n=86）或20mg/d（n=68）。

在这些受试者中，300人至少有一次基线后的PANSS评估。在这300名患者中，195名(65%)在1周的奥氮平治疗期间出现早期体重增加，221名患者完成了治疗阶段，安慰剂组和samidorphin组的停药率相似。其中187人(86%)完成了延期阶段。

研究对象平均年龄约39岁，平均基线BMI为25，70%以上为男性。四组受试者的平均奥氮平剂量为11至12毫克。

结果

在治疗阶段，奥氮平加samidorphan组与安慰剂组PANSS评分的变化无差异(least square mean change of2-3 points)。与安慰剂组(绝对变化2.9千克)相比，奥氮平加samidorphan组第12周体重的平均变化降低37%(绝对变化1.9千克)。

与奥氮平加samidorphan组相比，奥氮平加安慰剂组患者增重超过基线体重10%的可能性是前者的2.7倍。奥氮平加samidorphan组常见的不良反应是嗜睡、镇静、头晕和便秘，其发生率至少是安慰剂组的两倍。在奥氮平导入阶段期间早期体重增加的患者中，也观察到类似的结果模式，且具有更大的治疗效果。

作者的结论是，奥氮平加samidorphan的抗精神病疗效与奥氮平加安慰剂相当，但前者减轻了奥氮平引起的体重增加。研究还发现，samidorphan 10mg/d的减重效果优于5mg/d，与20 mg/d的减重效果相似，但不良反应较少。该研究的一个局限性是，由于在奥氮平导入阶段体重的早期增加，samidorphan对体重的一些益处被掩盖了。

总之，奥氮平加samidorphan的抗精神病疗效与奥氮平加安慰剂相当，但在临床意义和统计学上能显著减轻体重增加。有必要进行这种组合的3期试验。

参考文献

1. Lieberman JA, StroupTS, McEvoy JP, et al. Effectiveness ofantipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med. 2005;353:1209-1223.

2. Silverman BL, Martin W,Memisoglu A, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlledproof of concept study to evaluate samidorphan in the prevention ofolanzapine-induced weight gain in healthy volunteers. Schizophr Res.2018;195:245-251. 

3. Martin WF, Correll CU,Weiden PJ. Mitigation of olanzapine-induced weight gainwith samidorphan, an opioid antagonist: a randomized double-blind phase 2 studyin patients with schizophrenia. Am J Psychiatry. 2019 Mar 8. doi:10.1176/appi.ajp.2018.18030280. 

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