李文标教授：精神药物治疗药物监测——理论基础及临床意义

2019年国家级继续医学教育项目——第二期精神药物治疗药物监测及合理用药培训，于2019年5月16日-5月19日在北京举行。本次会议由首都医科大学附属北京安定医院，中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会主办，北京卫新医药技术发展中心承办。

在5月17日上午的培训中，来自首都医科大学附属北京安定医院的李文标主任做了《精神药物治疗药物监测——理论基础及临床意义》的主题讲座。李主任从精神药物实施TDM的必要性和等级划分、精神药物TDM基本理论、精神药物TDM的观察指标及精神药物TDM的临床意义四个大的方面一一展开。

一、精神药物实施TDM的必要性和等级划分

精神科的第一个化学药物，应该是氯丙嗪。氯丙嗪1952年发现它有抗精神病作用，1957年上市。上市以后，欧美等发达国家的住院率下降了，因为大部分病人可以回家服药，然后能很好的工作和学习。而我国的住院率却是上升的，这不是因为这个药不管用，而是国家开始重视精神疾病，把更多的流浪病人收容到了医院。可以说，药物的发现，具有划时代的意义。

有了氯丙嗪之后，到目前为止已经陆续开发了130多种药物，这些药物在临床精神病的治疗上发挥了非常重要的作用，很多病人得到了有效的治疗。但是，这些疗效并不能让医生、患者和患者家属满意。如何选好、用好精神药物，达到疗效最好，不良反应最少，是精神疾病药物治疗所面临的一个重要问题。对精神药物实施治疗药物监测是调整用药剂量，优化治疗方案，从而解决这个问题的重要手段。

虽然我们医生学习过各种药理学、药代动力学等知识，但在临床实践中，在用药、选药方面，我们还是根据自己的经验。现在呢，有了治疗药物监测，就可以使药物的用药水平、药物的个体化治疗，进入一个新的阶段。传统的药物治疗，是医生选好药后，根据药物说明书、指南、指导原则、医生的经验，以及患者的年龄、体重、性别等一般指标，确定剂量，再看看疗效和不良反应，然后根据疗效再回过头来调整剂量。这个过程周期长，有些还搞不清楚应该减少剂量还是增加剂量，给临床带来了很多的问题。

治疗药物监测有40年的历史，它是药物治疗学的一门新兴的边缘学科，通过分析手段、测定血液（或其他液体）中药物及其代谢产物的浓度，运用药动学和药效学的知识和原理指导临床药物治疗，使给药方案个体化，以提高疗效，避免或减少不良反应，并且为药物过量中毒的诊断和处理提供实验室依据。

为什么要对精神药物实施TDM？

• 精神疾病多属慢性病，需要长期用药，而且精神药物的不良反应较多；

• 精神药物在药动学上的个体差异明显，不同的患者使用同样的药物、相同的剂量，其血液中的药物浓度可相差几倍到几十倍；

• 起效时间长，通常给药2-4周后起效；

• 疗效指标不够简明，客观指标较少，易受医生主观因素影响；

• 精神病患者的服药依从性差；

• 中毒反应可隐匿性出现，且不易与疾病本身症状的加重相区别；

• 血药浓度与疗效和毒副作用相关，过高或过低疗效均不好。

TDM推荐等级

第一级：强烈推荐（19种）

证据：治疗参考浓度范围已经建立。临床对照研究已经证明了TDM的益处。有导致耐受性降低或中毒的报导。

建议：强烈建议将TDM用于剂量滴定过程和特定适应症，例如对于锂和卡马西平而言，TDM已是其标准化治疗的一部分。

临床结果：血药浓度在治疗参考浓度范围内时，药物起效或病情缓解的可能性最大。血药浓度在治疗参考浓度范围以下时，急性期治疗的有效性与安慰剂相似；而慢性治疗存在病情复发的风险。血药浓度在治疗参考浓度范围以上时，存在不良反应或中毒的风险增加。

主要药物包括：

-锂盐、丙戊酸、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠；

-阿米替林（去甲替林）、氯丙咪嗪（去甲氯丙咪嗪）、丙咪嗪（去甲丙咪嗪）、去甲替林、西酞普兰；

-氟哌啶醇、奋乃静、氟奋乃静、甲硫哒嗪、甲哌丙嗪、氨磺必利；

-氯氮平（去甲氯氮平）、奥氮平。

第二级：推荐（39种）

证据：文献报道的治疗参考浓度范围来自于有效治疗剂量下的血药浓度，并且与临床疗效相关；有血药浓度高于治疗参考浓度范围导致耐受性降低或不良反应增加的报告。

建议：建议将TDM用于剂量滴定和特定适应症，或解决相关的问题。

临床结果：TDM可以增加治疗无效患者产生疗效的可能性。血药浓度低于治疗参考浓度范围，存在疗效低的风险；血药浓度高于治疗参考浓度范围，存在无法耐受或中毒的风险。

主要药物包括：

-多虑平（去甲多虑平）、马普替林、地昔帕明、三甲丙咪嗪；

-安非他酮（羟安非他酮）、艾司西酞普兰、氟西汀（去甲氟西汀）、氟伏沙明、舍曲林、文拉法辛（o-去甲文拉法辛）、曲唑酮、度洛西汀、度硫平、米氮平、依他普仑、米那普仑、沃替西汀；

-氯丙嗪、氟哌噻吨、氟司必林、舒必利；

-利培酮（9-羟利培酮）、喹硫平、舍吲哚、溴哌利多、阿立哌唑（脱氢阿立哌唑）、齐拉西酮；

-拉莫三嗪、甲琥胺、奥卡西平、扑痫酮等9种；

-多奈哌齐、丁丙诺啡、曲唑酮、美沙酮、左美沙酮。

第三级：监测有用（61种）

证据：治疗参考浓度范围由获得批准的用药剂量下的血药浓度计算而来。与药效学相关的血药浓度尚未获得，或者仅基于对TDM数据的回顾分析，个案报导或不系统的临床经验。

建议：TDM适用于特定的适应症或相关问题的解决。

临床结果：TDM可用于控制血药浓度是否与剂量相关参考浓度范围相符。通过增加因血药浓度过低而无效者的用药剂量，有可能获得更好的临床疗效。

第四级：潜在有用（35种）

证据：血药浓度与临床效应不相关，其原因可能是由于药物独特的药理学特性，比如不可逆性地阻断某种酶；或者用药剂量调整可直接依据临床症状进行，比如镇静催眠药的睡眠诱导作用。

建议：不建议将TDM用于剂量滴定，但是对特定适应症或者解决相关问题可能有一定的帮助。

临床结果：TDM仅限于特定适应症。

值得一提的是，苯二氮卓类药物属于第四级，监测的意义不大。

二、精神药物TDM基本理论

精神药物的药代动力学特点：

1、 胃肠道吸收良好，血浆药物浓度达峰时间在1-6h；

2、 首过代谢效应差异大（系统生物利用度在5-90%之间）；

3、 由血浆快速分布至中枢神经系统，且脑中药物浓度比血浆浓度高2-40倍；

4、 表观分布容积大（大约10-50L/kg）；

5、 稳态血浆谷浓度低（多数精神药物在0.1-500ng /mL；情感稳定剂可高达20μg/mL）

6、 血浆消除缓慢（半衰期12-36h），主要通过肝代谢；

7、 在治疗剂量下呈线性药代动力学，日剂量加倍，血浆药物浓度也会加倍；

8、 肾排泄率低，肾功能不全对母药与活性代谢物血浆浓度的影响小；

9、 细胞色素P450酶和UDP-葡萄糖醛酸转移酶是主要代谢酶系。

 除了以上共性的特点外，精神科药物还有些不同的特性：

• 短半衰期药物（约2-10h）有：文拉法辛、奈法唑酮、曲唑酮、喹硫平、齐拉西酮、吗氯贝胺、反苯环丙胺、卡巴拉汀。

• 长半衰期药物：阿立哌唑72h，氟西汀3-15d。

• 肝代谢弱，主要经肾脏消除：氨磺必利、米那普仑、美金刚、加巴喷丁、舒必利。

• 非线性药代：帕罗西汀。简单来说，就是药物剂量改变一点，浓度改变很多，这两者不成比例，所以帕罗西汀特别需要浓度监测，且个体差异很大。

P450酶，细胞色素氧化酶，是很重要的参与药物代谢的酶系。为什么叫P450酶呢？这是由酶蛋白中所含血红素与一氧化碳结合后于可见光450nm处有最大吸收峰而命名的。根据氨基酸序列相似程度进行分类，可分为：

• 族（相似度≥40%），族用阿拉伯数字，如CYP1、CYP2等；

• 亚族（≥55%），亚族用大写英文字母，如CYP1A、CYP2D等；

• 具体的酶蛋白基因，用阿拉伯数字加以区分，如CYP1A2、CYP2D6等。

P450酶的功能涉及到体内药物的氧化代谢、生物活化和细胞毒性致活，其氧化代谢途径包括羟化、去甲基、去烷基和环氧化等。

常用精神药物的代谢酶

药物名称	代谢酶
阿米替林	CYP1A2,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,CYP3A4
马普替林	CYP2D6,CYP1A2
氟西汀	CYP2B6,CYP2C9,  CYP2C19,CYP2D6
帕罗西汀	CYP1A2, CYP2D6,CYP3A4
氟伏沙明	CYP2D6, CYP1A2
西酞普兰	CYP2C19,CYP2D6, CYP3A4
艾司西酞普兰	CYP2C19,CYP2D6, CYP3A4
舍曲林	CYP2B6, CYP2C19, CYP2C9,  CYP2D6
米氮平	CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6,  CYP2D6
文拉法辛	CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4
瑞波西汀	CYP3A4
度洛西汀	CYP1A2, CYP2D6
安非他酮	CYP2B6
曲唑酮	CYP3A4, CYP2D6
氯丙嗪	CYP1A2, CYP2D6
氟哌啶醇	CYP2D6, CYP3A4
氯氮平	CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4
奥氮平	N-Glucuronosyltransferases,Flavin monoxigenase,CYP1A2, CYP2D6
喹硫平	CYP3A4, CYP2D6
阿立哌唑	CYP2D6, CYP3A4
齐拉西酮	CYP3A4,Aldehyde oxidase
阿戈美拉汀	CYP1A2, CYP2C19
丙戊酸	Glucuronosyltransferase,CYP2A6,  CYP2B6, CYP2C9,beta-oxidation
卡马西平	CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,  CYP3A4/5
拉莫三嗪	Glucuronosyltransferase,CYP2A6

量效关系

效能（efficacy），是药物所能产生的最大作用效应。效价（potency），是指达到某一效应所需要的相对剂量，如氟哌啶醇效价高，5mg即可达到氯丙嗪100mg所起的治疗作用。但不能说，高效价的疗效好有效率高，低效价的有效率低。

治疗指数，是半数有效量与半数致死量的比值，很多精神药物的治疗指数小，安全性就差。比如，碳酸锂，它的治疗浓度和警戒浓度非常接近，所以特别需要密切监测浓度。

血药浓度和脑药浓度

药物从口服要吸收进入体循环，然后进入中枢神经系统进入大脑，它要跨越血脑屏障。由于精神药物大部分属于碱性药物，而体内环境偏弱碱性，所以精神药物可以通过被动扩散，跨过血脑屏障进入大脑。不同药物的脑/血浆药物浓度比值相差大，比如利培酮只有0.22，而奋乃静高达34。

同一种药物的稳态血浆浓度与脑中药物浓度的相关性良好，比它与剂量的相关性好得多，如三环类抗抑郁药、曲唑酮和奥氮平。PET研究表明，抗精神病药物血浆浓度与多巴胺D2受体占有率具有良好的相关性。

三、精神药物TDM的观察指标

• 浓效关系

  1）治疗参考浓度范围

  2）实验室警戒浓度

  3）血药浓度与不良反应的关系

• 血药浓度与用药剂量

• 代谢产物与原药的比值（目前相关研究不足）

治疗参考浓度范围，是临床治疗效应最好，不良反应少，耐受性好，极少出现中毒反应的药物浓度范围。其下限是：低于此浓度，药物几乎不产生针对靶症状的治疗效应。上限为：高于此浓度，耐受性降低，不良反应增加，或治疗效应不再增加甚至降低。治疗参考浓度范围是依据患者群体的研究资料确定的，不一定适用于所有患者。实际工作中要考虑该药物是用来治疗何种疾病的，应注意一些患者的个体化“最佳治疗浓度”。

实验室警戒浓度，是指超过此浓度，患者的不良反应增加，耐受性降低，出现中毒反应或严重不良反应的可能性明显增加。实验室工作人员应立即报告临床医师、患者或患者家属，尽快采取医疗措施。确定依据是：患者的不良反应增加，耐受性降低，出现中毒反应的血药浓度监测报告；治疗参考浓度上限的2倍。

值得注意的是，这里的警戒浓度与我们检验科中的危机值是不同的。我们的钾钠指标以及血糖等等，都有危机值，这是值威胁到患者生命安全的。而这个警戒浓度多数情况下是没有威胁的，那些威胁到生命安全的称为致死浓度。

四、精神药物TDM的临床意义

1. 提高精神药物治疗的有效率，缩短达到治疗浓度的时间；

2. 减少药物不良反应，避免过高浓度造成的毒性反应；

3. 评估病人的依从性；

4. 有助于药物中毒的诊断和治疗。可以帮助临床进行定性以及定量诊断，前者包括哪种药中毒？是一种药中毒还是几种药中毒？后者是指中毒的程度，血药浓度多少，经过抢救以后浓度是否下降？

5. 减少医疗费用，减少复发以及带来的相关费用。

6. 可对某些情况下可能发生的医疗纠纷提供法律依据。

对于有明确治疗参考浓度范围或治疗指数窄的药物，在首次处方或剂量调整后，进行血浆药物浓度测定是非常有价值的。推荐剂量下，临床症状改善不及预期，药物的耐受性又良好时，TDM能够弄清楚药物浓度是否过低，是否应该增加剂量。推荐剂量下，临床症状改善的同时出现了药物不良反应，测定血浆药物浓度能够弄清楚是不是因药物浓度过高所致，是否应该降低剂量。

精神分裂症患者、单相或双相情感障碍服药不依从的发生率在10-69%之间。医生不能通过药丸计数、查看病例记录、问询患者等方法准确判断患者的服药依从性。药物浓度偏离预期的剂量相关参考浓度范围的程度，可以提示患者是否在按医嘱服用。所以，监测母药及其代谢物血清浓度水平的变化，在排除药物相互作用的基础上，是判断服药依从性的有效方法。

通过实施TDM，把药物血浆浓度维持在治疗参考浓度范围内，是预防复发的有力措施。如，服用氯氮平的精神分裂症患者，氯氮平血浆浓度波动情况可以预测病情复发或再次住院的可能性。通过实施TDM，提高服药依从性，也有助于降低复发风险。另一方面，TDM降低复发率的成本-效益很高。一天的住院费用比实验室测定一次血药浓度的花费要高很多倍。

专家简介

李文标主任，首都医科大学附属北京安定医院临床检验与实验中心主任，精神疾病诊断与治疗北京市重点实验室副主任，首都医科大学临床检验学系系务委员会委员，中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会常务委员，神经精神学组组长，中国医师协会检验医师分会精神与心理疾病检验医学专家委员会副主任委员，中国研究型医院学会检验医学专业委员会精神疾病精准检验学组副组长，全国卫生产业企业管理协会实验医学专家委员会委员，北京医学会检验医学分会委员，北京医学检验学会常务理事，北京中西医结合学会检验医学专业委员会委员，《实用药物与临床》杂志编委，《医学科学报·药物专刊》编委会委员。

长期从事精神药物的治疗药物监测、临床精神药理学、精神疾病的神经生物学等方面的研究工作，主持首都医科大学基础临床协作项目、首发基金、市教委科技平台建设基金、首特基金等科研项目，参与国家自然科学基金项目、北京市自然科学基金项目、北京市科委重点项目、“十一五”“十二五”国家科技支撑计划子课题及国际合作项目的申报和实施。发表学术论文60多篇，其中SCI论文20篇。

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