新研究解决了5-羟色胺在睡眠中作用的争论「研究速递 」

大脑中的化学物质是保证充足睡眠所必需的。5-羟色胺是一种在大脑中发现的多功能分子，在记忆、认知、幸福感和其他情绪中发挥作用。特别是，研究人员长期以来一直在争论5-羟色胺在睡眠中的作用：它是否会促进睡眠，或者相反，会产生觉醒？

现在，加州理工学院的科学家发现，5-羟色胺在斑马鱼和小鼠模型中是睡眠所必需的。该论文发表在6月24日的《神经元》(Neuron )杂志上。这项研究是加州理工学院生物学教授、天桥分校附属教授DavidProber和加州理工学院神经科学研究所(Chrissy Chen Institute forNeuroscience at Caltech)的加州理工学院实验室合作完成的。

研究概况

5-羟色胺(5-HT)在睡眠中的作用是有争议的：早期的研究表明5-羟色胺具有促进睡眠的作用，但最终的研究范式转向了5-羟色胺能中缝的唤醒功能。一些研究表明5-羟色胺促进睡眠，但其他研究表明，清醒时产生5-羟色胺的神经元最活跃，而此时大量5-羟色胺被释放，所以他们认为5-羟色胺抑制睡眠。这些研究的缺陷之一，在于都是用药物抑制五羟色胺或者抑制五羟色胺的作用，而药物分子的特异性难以保证。

为了解决这场争论，加州理工学院的研究小组专注于一个叫做中缝核的区域，这个区域是大脑产生5-羟色胺（或5-羟色胺能）神经元的主要区域。从进化的角度来看，中缝核是一种古老的结构，存在于从鱼类到人类的许多生物体的脑干中，它们负责制造和向大脑其他区域输出5-羟色胺。

在Prober实验室高级博士后学者Grigorios Oikonomou的带领下，这项研究开始使用斑马鱼，一种被广泛用作研究睡眠模型的透明小鱼。和人类一样，斑马鱼的幼虫也是白天活动的，这意味着它们的睡眠大多发生在晚上。

首先，研究人员对斑马鱼进行基因突变，使其中缝不能产生5-羟色胺。研究小组发现，这些突变鱼的睡眠时间只有正常鱼的一半。在另一项实验中，研究人员将中缝核完全去除，这些鱼的睡眠也比往常少很多。这表明中缝产生的5-羟色胺是鱼获得正常睡眠所必需的。

在第三组实验中，斑马鱼经过基因改造，因此它们的中缝可以被光激活。对这些鱼照射一束光使它们进入睡眠状态，这意味着中缝的激活会导致睡眠。这种作用需要5-羟色胺，因为激活鱼体内不合成5-羟色胺的中缝对睡眠没有影响。

Prober实验室的研究小组随后与Gradinaru实验室的科学家合作，继续对小鼠进行5-羟色胺的研究。他们检查了小鼠中缝区的5-羟色胺能神经元，证实它们在动物醒着的时候最活跃，而在睡眠时则不那么活跃，这与之前的研究结果一致。

正如Prober的实验室在斑马鱼身上所做的那样，Gradinaru实验室的团队通过基因去除了小鼠中缝区的5-羟色胺能神经元，发现老鼠的睡眠时间比平时少。用光刺激这些神经元也会使小鼠进入睡眠状态，但只有当光的频率与这些神经元在清醒时自然发生的基线活动模式相一致时，小鼠才会进入睡眠状态。研究者称，这里有一个明显的矛盾：刺激神经元使动物入睡，但神经元通常在白天活跃。

Oikonomou解释说：“控制睡眠的主要因素有两个。一个是昼夜节律——当白天很亮的时候，身体会醒来，当天黑的时候，身体会知道睡觉。另一个因素被称为平衡的睡眠压力。当你早上醒来，你刚刚得到休息，所以精力充沛。随着时间的推移，你会感到疲倦和困倦，所以有一种压力在积聚，它可以让你睡觉。如果你那天晚上不睡觉，你的睡眠压力就会更大，即使外面很亮，你第二天也会更累，而且你的生物钟告诉你应该醒着。

理论上说，为了睡觉，你需要有一定的睡眠压力，生物钟需要与白天-夜间的时间保持一致。研究人员认为，中缝区神经元的活动和5-羟色胺的释放是大脑增加睡眠压力的一种方式。事实上，他们发现缺乏5-羟色胺的斑马鱼以及中缝缺失的小鼠的睡眠压力都有所降低。

研究结论及意义

本研究中，研究人员从斑马鱼和小鼠身上提供了证据，证明中缝对睡眠的起始和维持至关重要。在斑马鱼中，对产生5-羟色胺的中缝基因消除，减少了睡眠、睡眠深度和对睡眠剥夺的稳态反应。中缝的药理学抑制或消融减少了睡眠，而光遗传学刺激增加了睡眠。类似的，在小鼠中，中缝的消融增加了觉醒程度，破坏了对睡眠剥夺的稳态反应，而以类似于基线活动速率的强直光刺激诱导了睡眠。有趣的是，爆发性光刺激引起觉醒，与之前描述的中缝在激发刺激时的爆发性活动一致。这些结果表明，5-羟色胺能系统促进白天斑马鱼和夜间啮齿类动物的睡眠。

虽然这些研究是在动物模型中进行的，但中缝区和它产生的5-羟色胺在人脑中是相似的。这项研究有助于解释一些常见的抗抑郁药物与睡眠相关的副作用，这些药物会增加大脑中的5-羟色胺水平。

参考文献

Grigorios Oikonomou, Michael Altermatt,Rong-wei Zhang, Gerard M. Coughlin, Christin Montz, Viviana Gradinaru, David A.Prober. The Serotonergic Raphe Promote Sleep in Zebrafish and Mice. Neuron,2019; DOI: 10.1016/j.neuron.2019.05.038

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