双相情感障碍患者的同型半胱氨酸、生物钟时型和临床病程「研究速递 」

同型半胱氨酸(Hcy)是一种不参与蛋白质合成的氨基酸，是蛋氨酸代谢的中间体。Hcy水平升高被认为对细胞有毒。Hcy水平升高是遗传和营养因素的结果。叶酸和维生素B12在蛋氨酸途径的甲基化过程中至关重要。叶酸，维生素B12的摄入量低以及维生素B6的含量较低都与Hcy水平升高有关，而与任何基因突变无关。此外，高动物蛋白饮食已被证明与高Hcy浓度呈正相关，而高植物蛋白饮食与Hcy浓度呈负相关。

近年来，人们对Hcy与精神疾病之间的因果关系越来越感兴趣。高同型半胱氨酸血症与多种神经和精神疾病有关。Hcy与谷氨酸能传递的相互作用可能是Hcy与精神疾病发生联系的主要机制。

双相情感障碍(BD)中谷氨酸水平升高的发现是一致的，过量谷氨酸与线粒体活性氧的产生和兴奋性毒性升高有关。高水平的Hcy可能对多巴胺能神经元有毒害作用，而多巴胺神经元功能障碍与BD有关。Hcy在被激活时是腺苷甲硫氨酸的甲基供体，提示高同型半胱氨酸血症引起的异常DNA甲基化可能参与了BD的发病机制。

昼夜节律是一种生物过程，它控制着睡眠/觉醒周期，并以一种周期性的模式调节体温、神经递质和激素分泌。时型是指人的昼夜节律变化的一个维度，代表了一个人在早上和晚上对活动/清醒的偏好。在健康受试者中，Hcy已被证实具有日节律、晚高峰和夜间低谷。大多数研究证实了双相障碍患者的昼夜节律改变和夜间偏好。夜间偏好与双相障碍的极性类型或情绪状态无关，可能是一种特征标记。

为了了解昼夜节律与神经毒性因素之间的关系，并了解这种关系在BD中的作用，研究者评估了BD患者血清Hcy浓度、临床特征和时间型之间的关系。考虑了患者每天的蛋白质摄入量、维生素B12和叶酸水平。主要假设如下：(1)高同型半胱氨酸血症和夜晚型与更多的发作和更差的临床结果相关；(2)高同型半胱氨酸血症与夜晚型相关。 

材料与方法

共纳入80例BD门诊患者。临床评价采用汉密尔顿抑郁量表(HDRS)、青年躁狂症量表(YMRS)、匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)和晨型人-夜型人问卷(MEQ)。MEQ得分范围从16到86。得分在59到86之间的患者被分类为晨睡类型，得分在42到58之间的患者属于中级类型，而得分在16到41之间的患者属于夜间类型。在临床评估的前一天测量Hcy、叶酸、维生素B12水平和蛋白质摄入量。

结果

患者平均年龄为40.13±14.84岁，平均受教育年限为7.93±4.86年。其中女性36例，男性44例。在11名患者中发现了HHcy（8.8％），其中大多数是男性（n=8，72.7％）。在年龄、性别、医疗状况、受教育年限或是否吸烟等社会人口统计学和临床特征方面，HHcy患者与非HHcy患者之间没有显著差异。此外，HHcy患者与非HHcy患者在首发持续时间、首发年龄或发病年龄等方面均无显著性差异。

BD首次发作后，患者经历的躁狂发作多于抑郁或混合性发作。HHcy患者和非HHcy患者的躁狂发作次数没有显著差异。但是，混合发作的次数有显著差异，因为HHcy患者比非HHcy患者经历更多的混合发作（p=.007，z=-2696；表1）。

HHcy患者的MEQ评分明显低于非HHcy患者（p=.04，t=2018，图1）。较低的MEQ分数与夜间型有关。根据MEQ评分对患者进行分组，夜间型13例(16.25%)，中间型33例(41.25%)，早晨型34例(42.50%)。此外，HHcy患者与非HHcy患者之间在时间型上没有显著差异。夜晚型患者的平均血清Hcy浓度高于其他类型的患者，但这种差异无统计学意义。

患者的时间型与他们的总发作次数、发作类型、总住院次数和平均发作持续时间之间没有显著的关系。考虑到PSQI评分，患者的时型与血液Hcy水平之间没有显著的相关性。与非HHcy组相比，HHcy组维生素B12水平显著降低(p=.003, t=2870;图2)。患者的血液Hcy水平与每日蛋白摄入量或血液叶酸水平无显著相关性。

结论

据我们所知，这是第一个对BD患者的时型、血液Hcy水平和临床病程进行评估的研究。结果显示：

• HHcy组患者混合发作的次数更多。

• HHcy患者的MEQ评分明显低于非HHcy患者。

• HHcy患者和非HHcy患者之间的时间型没有显著差异。

• HHcy组维生素B12水平显著降低。

• HHcy组和非HHcy组在每日蛋白质摄入量和叶酸水平上没有统计学上的显著差异。

本研究的结果表明，在双相障碍中，高水平的Hcy和时型可能预示着与神经毒性损伤有关的更差的临床特征和更差的预后。为了理解时型和Hcy在双相障碍中的作用，需要进行纵向研究，并采用较大的样本量并适当控制潜在的混杂变量，例如酒精使用。

参考文献

Ozdogan M G, Aydin E F, Ustundag M F, etal. Homocysteine, chronotype and clinical course in bipolar disorderpatients[J]. Nordic Journal of Psychiatry, 2020: 1-6.

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