对氯氮平都没反应的精神分裂症患者，如何治疗？「临床必备 」

抗精神病药物氯氮平虽然在美国未得到充分使用，但仍被认为是难治性精神分裂症患者的最佳选择，因为他们无法通过其他药物改善病情。但是，在接受氯氮平治疗的精神分裂症患者中，仍有40%到60%的患者不会出现明显的症状改善，这种情况称为氯氮平耐药性或超耐药性精神分裂症。

对于那些在尝试了包括氯氮平在内的几种抗精神病药物后症状仍没有改善的患者，精神科医生应该如何提供帮助呢？

确认正确的剂量

埃默里大学医学院(Emory University School of Medicine)的精神病学副教授、埃默里大学(EmoryUniversity)精神病门诊主任、医学博士Robert Cotes说，如果患者对氯氮平没有反应，那么第一步就是确保他或她的剂量达到最佳水平。

尽管有些患者在低剂量时会有反应，但Cotes表示，血浆氯氮平浓度至少为350ng/ml是最理想的。达到这一范围所需的剂量可能因患者的性别、体重、种族、吸烟状况和遗传等因素而有很大差异。

重要的是，起始低剂量的患者，在逐渐滴定时要定期检查血液中的氯氮平水平。不要过快地增加剂量，因为快速滴定可能导致较差的耐受性和副作用，如炎症和发烧等。

圣地亚哥大学精神病学临床教授、医学博士Jonathan Meyer说，有些患者可能需要高于350ng/ml的氯氮平。滴定应在1,000ng/ml停止或因氯氮平副作用导致耐受性出现问题时停止。体重增加、镇静和便秘是氯氮平常见的副作用，而癫痫、心脏病或中性粒细胞减少症则比较少见，但影响严重。服用氯氮平的患者需要定期血液监测，就是因为存在中性粒细胞减少的风险。

考虑强化策略

一旦氯氮平水平达到最佳，如果患者继续出现幻觉和妄想等阳性症状，精神科医生和患者应讨论增强策略。Meyer最近写了一本关于氯氮平处方的教科书，名为《氯氮平手册》，其中有一章是关于氯氮平耐药性的。

Meyer说：“我们必须记住，氯氮平并不是治疗冷漠或社交孤立等阴性症状的灵丹妙药，因此，当患者有残余阳性症状时，采取增强治疗策略是最合适的。”

Meyer建议在第一步使用另一种抗精神病药物来增强氯氮平。联合使用抗精神病药物(尤其是那些过去对患者无效的药物)可能看起来很奇怪，但是Meyer指出，氯氮平的作用机制与其他抗精神病药物不同，所以这两种药物在受体靶点上可能不会重叠。首选的药物是阿立哌唑、氟哌啶醇和利培酮，它们具有更低的氯氮平常见副作用风险，如体重增加和镇静作用。

对于那些担心抗精神病多药治疗的医生来说，昆士兰大学的医学副教授Dan Siskind博士说，也有证据支持用抗抑郁药氟西汀增强氯氮平的使用。Siskind对氯氮平耐药精神分裂症的治疗策略进行了多次分析。氟西汀可提高氯氮平血浆水平，因此获益可能在于患者接受了更多的氯氮平暴露。

Siskind的分析还表明，抗惊厥药和心境稳定剂丙戊酸盐可能是一种有效的辅助药物，但他和Meyer都对这些结果保持谨慎态度。大多数丙戊酸盐研究都是在中国进行的，这些论文的阳性结果在其他地方无法复制，因此受到了一些质疑。Meyer补充说，丙戊酸盐在高剂量时也会引起中性粒细胞减少症。他建议避免使用这种药物，除非绝对必要，比如患者正在经历癫痫发作。

治疗超耐药精神分裂症患者的另一种潜在选择是通过电休克疗法(ECT)强化氯氮平。

Siskind 表示：“就改善症状的水平而言，ECT增强疗法远远领先于抗精神病或抗抑郁药物，至少在短期内是如此，”但目前并没有太多关于ECT治疗对超耐药患者长期益处的数据。然而，他指出，由于给患者实施假性ECT治疗存在伦理方面的顾虑，因此ECT增强治疗的研究尚无安慰剂对照。

其他强化疗法

如果上述建议的强化治疗失败，精神科医生和/或患者可能会尝试一些研究较少的方案。

Meyer说：“有很多东西可以解决这个问题。对超耐药精神分裂症患者进行药物测试的几个例子包括促红细胞生成素(EPO，一种增加血细胞生成的药物)、托吡酯(另一种抗癫痫药物)和硝普钠(一种降压药)。但Meyer也表示：“我会忽视这些非常规的治疗方法。因为这些效果的证据通常来自一项小型研究，其中一些治疗有严重的副作用。”

Meyer眼中的一个例外是抗生素米诺环素，一些研究表明它可以通过抗炎作用改善精神分裂症症状。证据仍然有限，但米诺环素便宜且无害，因此值得一试。按照这些思路，澳大利亚研究团队刚刚完成了一项大型临床试验，测试抗氧化剂N--乙酰半胱氨酸作为超耐药精神分裂症的增强策略。目前正在对结果进行分析。

Siskind指出，尽管采取了多种治疗措施，仍会有患者对治疗没有反应。“我们必须记住，想要消除所有精神病症状的愿望可能并不符合患者的最佳利益。作为精神科医生，我们的任务是即使出现持续的症状，也要帮助人们过最好的生活。”

Cotes补充道：“无论首先选择哪种途径，基于对最困扰患者的问题的理解，强化治疗的选择应该由临床医生和患者共同决定。他指出，精神科医生不应忽视循证心理社会干预的益处，比如精神病患者的认知行为治疗或就业援助项目，这些项目可以帮助患者保持积极性，并能参与到他们的康复中。

参考文献

NICK ZAGORSKI. How to Manage Ultra-Resistant Schizophrenia. Published Online:4 Feb 2020. https://doi.org/10.1176/appi.pn.2020.2a1

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