新研究表明氯胺酮如何抗击抑郁症「研究速递 」

谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂氯胺酮具有快速的抗抑郁作用。尽管进行了大量的研究，但氯胺酮在重度抑郁症(MDD)中的作用机制仍未确定。

卡罗林斯卡学院的研究人员报告说，他们已经确定了该药物的一个关键靶点：大脑中特定的5-羟色胺受体。研究结果发表在《转化精神病学》上，为研制新的、更有效的抗抑郁药带来了希望。

在瑞典，抑郁症是最常见的精神病诊断，十分之一的男性和五分之一的女性都会在人生的某个阶段患上抑郁症。15%到30%的患者在前两次治疗中没有得到帮助，在这种情况下，抑郁症被认定为难治性。

研究表明，低剂量的麻醉药氯胺酮对某些患者能迅速起作用，但确切的作用机制尚不清楚。最近，美国和欧盟已经批准了一种含有氯胺酮的鼻喷雾剂，用于治疗难治性抑郁症患者。

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在啮齿动物中，人们发现氯胺酮的抗抑郁作用依赖于对α-氨基-3-羟基-5-羟基-5-甲基异恶唑-4-丙酸（AMPA）和5-羟色胺（5-HT）1B受体。大脑边缘区域5-HT1B受体结合低，是MDD中的重复发现。在非人类的灵长类动物中，输注氯胺酮后，腹侧纹状体(VST)中5-HT1B受体结合AMPA依赖性增加。

瑞典卡罗林斯卡学院的研究人员使用正电子发射断层扫描(PET)相机与氯胺酮治疗相结合，对研究参与者的大脑进行了成像。

研究招募了30名选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂耐药的MDD患者，随机接受0.5mg/kg氯胺酮或安慰剂输注双盲单药治疗。治疗前和治疗后24-72小时分别用5-HT1B受体选择性放射性配体[11C] AZ10419369和正电子发射断层扫描（PET）检查。

在研究的第一阶段，30名难治性抑郁症患者被随机分配到氯胺酮输注组(20人)或安慰剂(生理盐水)组。这是一项随机的双盲研究，因此患者和医生最初都不知道谁接受了活性物质。在输注前和输注后24-72小时内，研究人员用PET相机对参与者的大脑进行了成像。

在接下来的阶段，那些希望使用氯胺酮的人(29人)每周两次接受氯胺酮治疗，持续两周。结果是，根据抑郁评定量表，70%以上接受氯胺酮治疗的患者对药物有反应。

• 与安慰剂相比，氯胺酮治疗的患者总体5-HT1B受体结合没有显著改变。

• 氯胺酮治疗1次后，海马区5-HT1B受体结合增加16.7% (p=0.036)。

• 基线时VST中的5-HT1B受体结合与MDD症状评分(r=−0.426,p=0.019)相关，并与氯胺酮引起的抑郁症状减轻有关(r=−0.644,p=0.002)。

• 总之，氯胺酮治疗后，MDD患者抑郁症状的减轻与基线VST的5-HT1B受体结合呈负相关。

• 应进一步研究5-HT1B受体在氯胺酮抗抑郁作用机制中的作用，并以5-HT1B受体作为MDD治疗反应标志物。
  

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该研究的第一作者Mikael Tiger说：“这是世界上同类研究中规模最大的，我们不仅要研究其作用的程度，而且还要研究氯胺酮是否通过5-羟色胺1B受体起作用。我们和另一个研究团队之前就发现，抑郁症患者的大脑中存在低密度的5-羟色胺1B受体。”

5-羟色胺在抑郁中起着关键作用，低水平的5-羟色胺被认为与更严重的疾病有关。在神经元表面，该神经递质有14种不同的受体。在参与者的PET成像中，研究人员使用了一种放射性标记，它可以与5-羟色胺1B受体结合。

结果发现，氯胺酮通过这些受体以一种以前未知的作用机制运作。与这个受体结合会减少5-羟色胺的释放，但会增加另一种叫做多巴胺的神经递质的释放。多巴胺是大脑奖励系统的一部分，可以帮助人们体验对生活的积极感受，而这正是抑郁症患者所缺乏的。

该研究首次证明，氯胺酮治疗增加了5-羟色胺1B受体的数量。氯胺酮的优势是起效迅速，但同时，它是一种可导致上瘾的麻醉药物。

因此，在未来的研究中检验这种受体是否能成为一种新药物的靶标将是很有趣的，这种药物是一种新的、有效的、同时没有氯胺酮副作用的药物。

参考文献

Mikael Tiger et al, A randomized placebo-controlled PET study of ketamine's effect on serotonin1B receptor binding in patients with SSRI-resistant depression, Translational Psychiatry (2020).  DOI: 10.1038/s41398-020-0844-4

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