【精神科药物-药物相互作用专栏】 Part 1: 原因，重要性，以及避免策略
本专栏文章开始一系列探讨药物-药物相互作用(DDIs)的研究，特别着重于精神科药物。本文是其中的第一部分，探讨在精神科临床实践中DDI的原因、重要性以及尽量减少DDIs不良风险应遵循的原则。
2005年，抗抑郁药物超过降压药，成为美国最常用处方药物。据统计，年龄在6岁以上的美国人10人中就有1人正在服用抗抑郁药。在这些人中，38%的人至少服用一种其他精神类药物：抗焦虑药或催眠药占24%，抗精神病药占9%，心境稳定剂6%，兴奋剂6%。这些患者中有相当比例的人接受≥3种精神药物。
DDIS是如何出现的，它们有多重要?
DDIs几乎可以模拟任何临床表现，从灾难性的到日常问题，这就解释了为什么处方者可能看不到DDIs。因为患者服用药物所引起的综合效应与临床结果之间的联系是非常隐蔽的。
DDIs可以通过以下方式呈现:
(1)多种不同类型的严重不良事件(SAEs)，如猝死、癫痫发作、心律失常、5-羟色胺综合征、恶性高血压、抗精神病药物恶性综合征和谵妄。幸运的是，这些都是罕见的事件。
(2)耐受性差(即患者对药物不良反应“敏感”)。
(3)疗效不佳(即患者对药物的有益作用有“耐药”性)。
(4)由于DDI产生一种新疾病的症状而导致对该疾病症状的模仿和误诊。
(5)正在治疗的疾病明显恶化。
(6)患者的戒断症状或寻求药物行为。
在丹麦、英国、瑞典和美国进行的药物流行病学调查都发现多种药物的广泛使用，这些调查中研究的人口数以千计。因此，至少在工业化国家中，有相当一部分人口，由于服用多种药物而面临DDI的风险。
有些人可能认为只有灾难性的结果才有临床意义。但我们的立场是，任何由于DDI导致的患者临床状态的显著变化都使得DDI具有临床意义。
DDI会引起不良反应，进而导致精神分裂症患者治疗的依从性差，从而导致精神病复发以及所有相关的不良结果。然而，DDI可能会被忽略，而不依从仅仅归咎于患者。这就是为什么没有看见并不等于没有发生，认识到DDI的存在是非常重要的。
DDIS在精神病患者中表现的特殊注意事项
除抗感染药物、新型抗癌药物和免疫药物外，其他所有药物都是用来改变人体生理机能的。这些变化可以以临床所能想到的任何方式出现。由于大脑及其输出的复杂性，理解和识别精神病药物中的DDIs可能比任何其他医学领域都更具挑战性。
成年人的大脑平均由> 800亿个细胞组成，到目前为止，在人类大脑中已经确认了75种神经递质，由于人类基因组计划的发现，这个数字在未来10年内可能会翻倍。每一种神经递质都有2-17种受体亚型。因此，人脑可能包含成千上万的受体，这些受体是药物作用的主要靶标。对于这些神经递质的合成和降解，还有不同的酶，不同的转运蛋白和储存机制。这些调节蛋白可以成为药物作用的靶点。因此，目前可用的药物可能以目前尚不了解也不能预测的方式相互作用。
在过去的30年里，精神病药物已经得到越来越多的合理开发，让它们只影响大脑。因此，药物的副作用不会影响到周围系统，而是只影响大脑本身。精神病学的DDIs的结果可以表现为精神状态的变化，情绪控制，人际关系和记忆障碍等等大脑的一些功能。
精神病药物的处方医生必须是一位优秀的药理学家，同时也是一位出色的诊断专家，并且必须记住，人类大脑输出的变化可能是由于患者正在接受药物治疗，而不是未服药的结果。
联合用药：临床处方的现状
在过去的几十年里，治疗已经从针对急性疾病的限时疗法(几周)转移到针对慢性疾病的预防或维持治疗，如重度抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、高血压、人类免疫缺陷病毒感染和血脂异常。因此，患者更有可能同时接受1种以上的药物治疗。
事实上，随着年龄的增长，他们很可能会积累预防性药物治疗。这些治疗通常可以持续数月或数年，可能会持续到患者的整个生命周期。因此，DDIs的可能性随着个体寿命的延长而增加。
考虑到这些问题，在药物流行病学研究中反复发现年龄是使用多种药物的危险因素。然而，一些读者可能会惊讶地发现，与高龄相比，服用多种精神药物的风险更大。
2005年Preskorn及其同事发表的一项关于多种药物使用的研究显示，不同人群使用独特药物组合的百分比增加与用于治疗特定人群的药物中位数直接相关。与未接受抗抑郁药物治疗的患者相比，接受抗抑郁药物治疗的患者更多使用多种药物治疗。
毫无疑问，精神病药物，如抗抑郁药，会导致患者面临多种药物使用的风险，原因有很多。
第一，精神疾病，如重性抑郁症，在其他疾病的患者中发病率较高。第二，有一种精神疾病的患者患其他精神疾病的风险增加。第三，抑郁症和焦虑症患者是卫生保健服务的高使用者，因此可以用其他药物进行症状性治疗。因此，医生在为患者制定治疗计划时应该考虑到这一事实。
在过去的20年里，多种精神药物的使用迅速增加，这可能既反映了有效药物可获得性的增加，又反映了它们有一个更集中的药理学事实(例如，选择性5-羟色胺再摄取抑制)。后一事实导致更好的耐受性，但也可能限制疗效，因此，需要使用更多的药物来优化患者的预后。
基于以上讨论的原因，接受精神药物治疗的患者存在DDIs的风险，而这些DDIs很可能涉及不止两种药物。因此，问题可能不仅仅是药物A对药物B的影响，还在于它们对药物C、D、E的综合效应。
如何合理使用精神科多种药物?
要想合理地使用多种药物，处方者都必须能够回答以下问题:
(1)为什么我要使用一种以上的药物?
(2)药物有相互作用吗?
(3)如果有，有哪些数据支持联合用药的安全性、耐受性和有效性?
表3列出了医生使用>1种药物治疗患者的5个主要原因。第一个原因是最明显的：患者有>1种疾病，对于每种疾病必须使用≥1种药物。在这个原因中，处方者还未进行DDI的相关计划，但我们要谨记，药物的相互作用是基于它们的药效学和药代动力学机制，而不是基于它们的治疗适应症。因此，精神病药物的处方者必须知道并考虑到患者正在服用的所有药物。
表3 联合用药的五个原因
1.治疗共病
2.治疗疾病的中间阶段3.治疗不良反应4.增强或强化预期效果5.加快预期效果的开始
表3中列出的第二个原因与精神病学特别相关。像双相情感障碍和分裂情感障碍这样的情况是复杂的症状群，在疾病和/或患者的生命周期中有增有减。这些疾病的患者在不同的阶段可能需要不同的药物。
虽然情绪稳定剂(如锂盐)通常是治疗双相障碍患者的基础，但患者在不同阶段可能需要添加抗抑郁剂、抗精神病药或抗焦虑药，甚至可能需要> 1种情绪稳定剂。这种情况与癫痫患者类似，他们中的许多人需要服用> 1种抗癫痫药，才能实现对癫痫发作的最佳控制。
使用多种药物的其余原因都是基于DDIs的。当第二种药物的作用减弱、增强或加速第一种药物的作用时，即定义为DDI。当将药物用于这些目的时，理想的情况是了解疾病的病理生理学和每种药物对病理生理学的影响。
精神病学的问题是，精神疾病的病理生理学尚未被很好地理解，因此，药物对病理生理学的影响也不能很好地理解。不过，表5列出了一系列条件，这些条件可用于合理地处方≥2种精神病药物，以实现表3中列出的最后3个目标。
表5 精神病学中合理配药的标准(©Preskorn 200759)
Preskorn SH. Drug-drug Interactions in Psychiatric Practice, Part 1: Reasons, Importance, and Strategies to Avoid and Recognize Them. J Psychiatr Pract. 2018;24(4):261-268. doi:10.1097/PRA.0000000000000322
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