2020年的精神分裂症：诊断和治疗趋势「专家预见」
Wolfgang Gaebel等人在2015年写了一篇Schizophrenia in 2020: Trends in diagnosis and therapy，发表于Psychiatry and Clinical Neurosciences杂志上，我们今天来重温一下研究者是否预见了当下精神分裂症诊疗趋势。
摘要
基于遗传，神经心理学和脑影像学研究，正在为精神分裂症的病因发病机制提供越来越多的研究证据和重要见识。然而，研究进展尚未导致将这些发现纳入修订的精神障碍或日常临床实践分类标准中。到2020年，精神分裂症仍很可能仍是临床定义的原发性精神病。尽管有希望通过新的抗精神病药物，治疗阴性症状的药物，更精细的心理治疗以及引入经颅磁刺激等新的治疗方式来改善精神分裂症的治疗，但另一个希望是改善精神分裂症的早期发现和预防。由于对精神分裂症的病因发病机制的新研究有望在将来改善诊断，分类和治疗，目前正在出现复杂脑功能障碍的图片，需要复杂的数学分析方法。迫在眉睫的临床挑战将是开发针对患者及其家属随时间变化的个性化诊断和治疗模块。
【关键词】病因，分类，精神病，精神病性障碍，精神分裂症
临床和基础研究一直在提供有关精神分裂症的发病机理、诊断、分类和治疗的越来越详细的信息。在过去的25年中，精神分裂症研究的已发表论文数量迅速增加，对国际科学出版物相关数据库MEDLINE的分析表明，自1990年以来与精神分裂症相关的出版物的增加量远远大于包括在MEDLINE中的所有研究出版物总数的增加量（图1）。
这表明精神分裂症的研究正在加快步伐。正在使用新的全基因组关联研究和复杂的方法来分析功能性神经影像数据。精神分裂症研究中引入了新的检测方法，例如磁共振波谱。在原发性精神病领域，临床精神科医生和研究人员面临的主要挑战不仅是跟上不断增加的精神分裂症研究出版物的数量，而且要评估与日常临床诊断和治疗方法有关的大量知识。
这篇综述旨在：
（i）描述过去5-10年中精神分裂症研究的主要发现，这可能对决定未来5年的精神分裂症研究和临床实践具有重要意义；
（ii）描述未来5年对精神分裂症研究和临床实践领域的科学挑战，以及如何应对这些挑战。
Part1：2020年精神分裂症分类和诊断趋势
ICD-11和DSM-5：修订精神分裂症的分类标准
DSM-5：精神分裂症诊断标准
ICD -11：精神分裂症诊断标准
该领域的工作主要受到美国精神病学协会于2013年出版的《精神疾病诊断和统计手册》修订版的影响。此外，目前正在对第10版临床诊断标准进行修订。世界卫生组织（WHO）国际疾病分类（ICD）的精神疾病（包括精神分裂症）。ICD-11将于2017年发布，在撰写本文时，ICD-11的初步beta版本可在Internet上进行审查（http://apps.who.int/classifications/icd11/browse/f/en ，最后访问时间为2015年2月26日）。
ICD-11和DSM-5的开发均由临床和研究专家针对特定疾病组的工作组进行，其工作组对精神分裂症分类问题的可用证据进行了回顾，并提出了改变建议。精神分裂症分类的几种常见和不同方法 DSM-5和ICD-11中的精神分裂症很明显。两种分类系统都省略了精神分裂症的传统临床亚型（偏执型，轻度型），因为大量研究表明，这种临床亚型与确定预后疗法无关。同样，在研究后两个分类系统中均不重视“首级”症状，这表明它们的预后意义不大。这两个系统中的分类将取决于对精神分裂症临床症状的评估，即最短病程（两个系统不同：在DSM-5中建议6个月，ICD-11建议在1个月内，并排除其他躯体疾病或药物作用或停药是精神病症状出现的原因）。
重要的是，DSM-5要求将功能障碍的发生作为强制性的诊断标准，而ICD-11不会将其作为强制性标准。这种差异反映了两种分类系统中精神障碍的一般定义的差异，其中包括DSM-5中的功能障碍，而WHO则不鼓励使用功能障碍作为精神障碍的标准。两种分类系统均朝着“维度”临床的方向迈出了一步使用阳性症状，阴性症状，情绪症状，精神运动症状和认知障碍的严重性等级对精神分裂症症状进行评估，两种系统的细节有所不同。
值得注意的是，在这两个系统中，情感症状，紧张症症和认知障碍现在已成为精神分裂症评估的一部分，而紧张症不是精神分裂症的临床亚型，而是一种没有单独的临床亚型的临床表现。最近的研究表明，DSM-5对紧张症的分类标准可能不够，可能导致诊断不足，这是在ICD-11中目前正在开发更全面的紧张症临床特征的原因之一。关于精神分裂症标准，ICD-11和DSM-5之间的重要协调领域是新型疗程标准，这是在两个系统的开发团队的密切合作下制定的，现在以覆盖所有疾病阶段的方式制定（图3）。
鉴于衰弱性精神病综合征（attenuated psychosis syndrome）人的发展速度尚不明确，因此它不被认为是DSM-5的新诊断实体。该综合症被作为DSM-5附录中进一步研究的状况。ICD-11可能会得出类似的结论。但是，分类标准可能需要重新修订，因为瑞士的一项研究表明，目前的DSM-5症状清单可能不包括患有前驱综合症稳定但目前无进展且正在寻求帮助的人。
值得注意的是，DSM-5的精神分裂症分类标准中没有任何病因病学方面的方面，而目前对ICD-11的建议。显然，专家组认为目前可用的证据不足以保证在分类过程中包括例如遗传或其他生物标记信息（排除体细胞疾病的例外，例如使用脑成像技术排除大脑）肿瘤是个体出现精神病症状的原因）。总的来说，这两个修订过程都没有导致主要的范式变化，而是在分类过程中在维度评估以及对病程和症状的说明方面进行了微妙的改动。
精神分裂症病因辨析
尽管精神分裂症的病因发病机理仍是未知的，但许多研究（遗传学，心理生理学，神经生物学等）的证据表明，可能有许多致病机理，导致精神分裂症的临床表现多种多样。遗传研究涉及大量的遗传变异型精神分裂症，范围从主要拷贝数变异到单基因多态性。精神分裂症患者中描述的众多遗传学改变（大多数是低外显率），已经出现了一些挑战：
精神分裂症中与风险相关的基因位点数量估计约为850个。所有这些遗传风险标志物都可以解释约10％的精神分裂症病例。 一些罕见的拷贝数变异，特别是那些涉及22号染色体长臂部分缺失的变异（22q11.2），显示出较高的外显性精神分裂症，但这些病例仅约占所有精神分裂症患者的0.2-0.3％。 在精神分裂症患者中进行的全基因组关联研究增加了新的风险基因位点，并且最近将可能相关的遗传多态性的数目增加到n = 8500，但也将解释的差异提高到了约32％。 精神分裂症的遗传多态性是疾病-特定的或可用于个人诊断或分类，尚未得到证实。
最近的全基因组关联研究表明聚合蛋白基因参与突触活性，神经发育和免疫功能的调节。一个有趣的新方面是发现与免疫相关的基因，这似乎证明了神经免疫学过程参与精神分裂症发病的理论。同样，现在有一种精神分裂症症状的患者亚型，他们具有针对N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的自身抗体，并且其精神病症状对免疫疗法有反应。显然，需要更多的工作来表征该亚组患者的临床特征，但是，目前仍然不清楚这种遗传或免疫变异对精神分裂症的病理生理过程有多大程度的贡献，以及哪些机制是通过这种机制引起的，除非在少数与抗神经抗体相关的精神病中，自身抗体与大脑受体似乎有关联（尽管这仍需要详细阐明）。
精神分裂症病因发病的常见最终途径之一是大脑多巴胺神经递质途径的紊乱，并且正在通过对抗多巴胺能（抗精神病药）治疗的反应性来研究亚型精神分裂症，这可能会在将来导致新的分类标准。新技术，例如磁共振波谱，在精神分裂症的发病机理中添加了关于多巴胺和其他神经递质的信息，但到目前为止，这与个体化诊断过程没有直接关系。
使用复杂的图分析程序获得的神经/心理生理证据使大脑功能或结构性神经成像的网络结构松散，表明存在复杂的拓扑网络结构的个体间可变（并且可能还随时间变化）的变化，这涉及通常观察到的经由枢纽作为交流通道中心节点的大脑区域连通性的模块化结构，此类分析可能会通过使用神经病学发展的技术来治疗帕金森氏病运动症状来纠正改变的连接性或模块化的大脑拓扑结构，从而为治疗性干预开辟新道路。
但是，需要注意两个方面：
显然也涉及社会心理因素。在心理疾病机制中，研究暗示了诸如异常显着，得出结论和证据整合中的偏见等精神病症状的形成因素，并且例如通过心理治疗方法来治疗此类心理机能障碍可能会导致未来出现新疗法，但可能不会影响其诊断过程。
接下来的5年，通过社会环境致病过程的研究可能会出现另一个方面，这可以通过表观遗传学改变的技术（例如DNA甲基化改变或社会环境因素对大脑的影响）来检测。但是，这些方法仍然与临床无关。对于临床常规使用，敏感性，特异性以及阳性和阴性预测值将需要可用，并且仍然缺少此类信息。
因此，尽管精神分裂症的发病机制领域取得了长足的进步，但它支持了布鲁勒的假设，即精神分裂症最有可能没有单一的发病机制，而且某些致病因素可能会汇聚到共同的最终途径，例如脑神经递质功能和脑网络拓扑结构的紊乱。尽管尚待阐明这些过程的细节，但布鲁勒（Bleuler）提出精神分裂症的多样性可能不足以反映这些发现。
解构精神分裂症
为了阐明精神分裂症的病因，可能有必要将注意力集中在特定精神病性症状的病因上，而不是复杂的完整临床表现上。尽管“精神分裂症”的概念仍具有临床实用性，但它可能仅通过提供具有相似症状但具有不同致病性背景的个体的异质性人群来混淆生物学标记。可能需要确定遗传和其他（神经）生物学内表型，以建立导致诸如幻觉或妄想之类的特殊精神病症状的过程的客观标志。然而，从生物标志/内表型到临床实践仍有很长的路要走。
国立精神卫生研究所（NIMH）已启动一项大规模研究计划，以研究为目的，根据可观察到的行为和神经生物学措施的维度，对精神障碍进行分类的新方法。要评估的维度范围包括正价系统和负价系统、认知系统、社会系统和听觉/调节系统，所有这些都将在对这些系统的遗传背景、细胞水平、脑网络水平、生理学、行为和患者自我的全面分析中进行评估。
这个雄心勃勃的项目已经获得了有关幻觉病理生理学的第一个信息，但是这个“ ResearchDomain Criteria”（RDoC）-（研究领域诊断标准）项目是否最终会导致新的（以及更多技术驱动的？）分类标准，还有待观察，而且似乎不太可能于2020年全面投入精神分裂症治疗。这种方法的优势在于它可以提供患者驱动的分析和遗传驱动的分析，然后可以融合到疾病发展的共同途径上。可以通过使用“精神分裂症”等传统分类概念的边界来克服研究上的限制。
在诊断过程中解决躯体合并症
精神分裂症患者诊断过程的最终临床实践方面是对躯体合并症的关注日益增加。精神分裂症患者死亡率的增加主要是由自杀和躯体疾病引起的。鉴于精神分裂症患者的躯体疾病负担高以及其在过高死亡率中的作用，后者受到了越来越多的关注。这可能是由于晚期诊断和治疗不足，不健康的生活方式以及药物的副作用，尽管也有证据表明，充分使用抗精神病药物可以减少精神分裂症患者的“死亡率差距”。因此，未来任何提高精神分裂症诊断质量的计划都必须包括关注躯体合并症的方面。
Part2: 2020精神分裂症治疗新趋势
精神分裂症的治疗模式在过去的几十年中随着精神分裂症的概念发生了变化，目前由导致精神分裂症治疗的三个支柱的生物心理社会模型所决定：
采用抗精神病药的生物治疗方法，其通过阻断脑多巴胺受体和调节对其他大脑神经递质系统的影响。
通过对精神分裂症的病理生理学的特定心理学方面的研究，越来越多地采用心理治疗方法（如克服认知障碍的认知训练技术，例如工作记忆功能）。
社会心理治疗工作场所康复方面（如支持的就业计划）。
目前可以在五个方面发现精神分裂症新疗法的发展趋势：
新型药理药物 精神分裂症心理疗法的进一步发展 经颅磁刺激或深部脑刺激等新的躯体疗法 改善精神卫生保健的质量通过实施准则和开发更有效的护理模型 开发早期基于需求的个性化干预。
（一）新型药物制剂
当前的抗精神病疗法主要依靠靶向脑多巴胺D2受体，但正在开发通过谷氨酸受体，甘氨酸转运蛋白或α-7烟碱乙酰胆碱受体起作用的新药.39然而，到目前为止，这些新颖的方法均未导致治疗突破。与妄想有关，因为目前的抗精神病药表现出足够的活性，新的治疗目标将是“消极”症状，例如身体虚弱和快感不足，以及认知症状，例如工作记忆障碍。
另一个重要方面将是减少现有抗精神病药的副作用，这可能导致运动障碍，心律不齐或代谢综合征，所有这些因素都经常限制了这些药物的临床接受度。因为开发用于精神分裂症等脑部疾病的药物非常复杂，耗时且昂贵，因此与其他药物开发领域相比，对投资领域的吸引力较小。改变规范市场收益的政策可能是应对这一挑战的一种方式，而且显然另一种方法是向药物开发者提供有关精神分裂症病因的令人信服的结果。
其他方面可能是建立用于精神分裂症患者分层的生物标志物，开发预测模型并加强数据共享和协作。迫切需要采取这些措施，以确定治疗精神分裂症的药物开发的未来。
（二）精神分裂症心理治疗的进一步发展
在过去的20年中，的研究表明，认知行为心理疗法可有效减轻精神分裂症的症状，尤其是与抗精神病药物疗法联合使用时，而心理动力疗法则无效。目前，针对精神分裂症的心理疗法领域正在取得进展，因为有针对特定精神病性症状，例如听幻觉或模拟情绪识别的精神疗法的证据，一个重要方面将是在精神分裂症的医疗保健和日常临床实践中实施这种新的心理治疗策略，以克服传统的过时精神对精神分裂症心理治疗的偏执态度。
新的体细胞疗法最有前途的方法之一是使用重复经颅磁刺激（rTMS）治疗来控制精神病的症状。但是，目前可用的治疗方案在受控的随机试验中受到了限制，和治疗效果在不同的症状维度上有所不同，对于模仿情感识别也有一些显着的治疗效果。希望通过仔细选择可能通过使用临床特征或生物标志物对rTMS做出反应的患者，并通过优化治疗方案来实现这种治疗替代品将变得更加广泛可用和可接受。例如，最近的一项综述表明，刺激部位和刺激类型对于确定rTMS在降低听觉幻觉强度中的有效性至关重要。
另一个研究领域是开发用于治疗精神病症状的深部脑刺激（DBS）技术。这主要是由以下观察驱动的：在帕金森氏病中，对神经回路紊乱的阐明导致了DBS治疗算法的发展。尽管建模研究表明，从原则上讲，这将是纠正精神分裂症中不规则脑网络拓扑结构的可行治疗方法，但仍需确定哪些患者可以受益并解决此类新疗法的潜在副作用。显然，该过程的侵入性将成为一个问题，并且需要解决有关精神病患者的侵入性脑过程的新出现的伦理问题。
（三）改善精神分裂症患者的保健
尽管前面的部分已经表明，正在开发针对精神分裂症中神经紊乱的新药理学抗精神病药，新的心理治疗方法和新的躯体疗法，但这些方法都没有希望在2020年前在短期内获得广泛的成功。因此，需要替代品可能更容易获得，并且精神分裂症的诊断和治疗的潜在改善的领域之一是对当前可用证据和治疗方法的使用的优化。
首先，仍然存在治疗差距，表明所有精神分裂症患者中只有大约一半接受治疗。这可以通过有关疾病的性质和症状的信息运动，可用的治疗选择以及提供此类服务的精神保健服务来解决。正如最近在欧洲精神病学协会指导项目框架下开发的旨在增强对精神保健服务的信任的审查和建议所表明的那样，提高对精神保健服务的信任可能是一个中心问题。沿着这一思路，消除耻辱感精神障碍患者以及提供精神保健服务的人们和机构的歧视和歧视将是此类计划的重要内容。
（四）通过实施指南提高精神卫生保健的质量
另一个方面将是实施现有指南，该指南概述了可用证据并为临床实践提供了建议。精神分裂症指南在全球范围内都可使用，因此有必要在临床实践中增加其实施并评估其实施的有效性。该领域的研究很少，但表明指南的实施和坚持指南可改善精神分裂症的医疗效果。
（五）精神分裂症的新型保健模型
理想情况下，指南的实施将成为更全面的模型的一部分，该模型将在精神卫生保健中实施最佳证据实践，其中还可能包括开发新的结构，例如增强的门诊服务，并根据患者的个人需求和随时间变化的需求量身定制治疗方案。此类模型也可能有助于缩小治疗差距，这表明需要精神分裂症治疗的所有人中约有一半实际上已接受治疗。
这种新的护理模型应是：
1.以证据为基础，并应用于将科学进展迅速转化为临床实践；2.信息源级别；3.形成本地精神卫生保健提供者的综合网络；4.提供个性化，需求适应和阶段特定的诊断和治疗模块组合；5.提供以“整体”，以人和康复为中心的解决方案，以应对临床症状，功能，生活质量，精神健康可以将这种新型的精神卫生保健精神分裂症模型整合到生物心理社会模型中来概念化（图4），然后再将其用于基于精神分裂症的精神分裂症患者综合护理模型的设计。
循证诊断和治疗模块跨入门诊和门诊医疗部门的传统界限，并针对个人疾病阶段的特定需求量身定制（图5）
这些需求可能会随时间变化很大，这种模块化系统的主要优势在于其灵活性和对精神分裂症患者的最新心理保健需求的适应性。它还可以适应不同的医疗保健系统，不同的是，考虑到地区或全国范围内的精神保健服务类型，精神保健的传统以及对精神分裂症的新型治疗策略的持续评估，精神保健系统可能会在各种模型中采用不同的诊断或治疗内容。因此，必须根据新证据或新服务类型的引入，对模块的内容进行不断的审查和调整。
早期基于需求的个性化干预有关精神卫生保健方面的最后一个方面是与精神分裂症的病因发病机制有关的基础研究。在疾病的早期阶段开发个性化干预措施，以期完全预防或大大改善精神病的初始阶段。目前，精神分裂症早期阶段的临床标准正在完善中，但是需要生物学标记物来进行个体风险预测，以在该领域取得决定性的进展。一种有前途的方法是使用有精神分裂症风险的人的脑影像学数据，并使用机器学习算法来获得基于生物标记物的计算机化预测。
使用目前的技术，可以在约80％的病例中正确预测过渡结果，但是很显然，可能需要通过使用生物标志物的组合来改善转归，以使其在临床上更加有用。临床研究表明，在明显的精神病发生之前，存在很长的前驱阶段，并且认知障碍和消极症状（如抑郁或虚脱）等不良症状可能比幻觉和妄想等“阳性”症状更早出现。
与神经影像学数据一起，临床特征表明，到了多巴胺诱发的精神病状态，其前驱周期已提前很多年，而这一前驱阶段可能是预防疾病进展的机会。这里的挑战是识别高危人群精神分裂症，并确定在该疾病阶段哪种治疗方法安全有效。
结论
从对精神分裂症的诊断、分类和治疗的当前技术水平以及可预见的未来发展的回顾中，以下四个概念趋势已变得显而易见：
有关概念，分类和治疗的主要信息将是关于精神分裂症病因的研究结果。
使用神经影像的个性化早期识别将成为现实。
优化精神卫生保健将导致改善结果。
不会出现精神分裂症概念的全新原理–但对于包括精神分裂症在内的所有精神疾病的当前生物心理社会学概念的更多和更好的证据将会出现。
一个主要的挑战是将遗传学研究、神经影像学、神经生理学研究和临床试验的发现整合到精神分裂症的病因、分类和治疗的不断发展的连贯图景中。为了阐明精神分裂症症状的病因，开发利用生物标志物的新分类标准以及针对这种神经生物学功能紊乱的治疗方法，有必要跨传统诊断边界进行不同的研究和研究方法。
在与精神分裂症相关的数百种基因中，只有一种可能预期会有两个目标产生新的治疗方法的有用靶点。根据神经影像数据的评估表明，可能有100–1000个“枢纽”，它们是连接大脑“模块”的大脑中枢，并且可能在数量级上需要评估模块之间以及集线器之间的5000到500万个连接。
另一个方面是，不仅需要水平分析生物标志物，即比较健康对照与精神分裂症患者，而且还必须垂直分析即比较整组生物标志物。有或没有精神分裂症的人3 0此类组合评估可通过以目标确定的目标为指导，例如，一项针对突触蛋白，突触功能和随之而来的网络改变的组合研究，而另一项针对免疫方面的研究。
因此，仍然存在几个关键的开放性问题：
精神分裂症的高度复杂，时变和个体间可变的（神经）生物学基础如何使连贯的图景概念化？ 如何将补偿机制与致病性因素区分开？个体临床病例以改善诊断或选择最有效的治疗方式？
可能，到2020年，使用RDoC（研究领域诊断标准）方法与改善的医疗保健相结合对精神分裂症进行解构将影响精神分裂症诊断和治疗的发展。精神分裂症诊断和治疗的先进水平与社区精神卫生系统之间的双向关系是：科学进步将改变卫生系统，而精神卫生系统的改革将增强科学进展，例如通过给更多的精神分裂症患者提供获得现代治疗方式途径，并拓宽了有关创新疗法临床使用的经验基础。
综上所述，可以得出以下结论：
即使在最近修订了DSM-5和ICD-11中的精神分裂症分类标准之后，到2020年，精神分裂症仍将是临床上定义的原发性精神病。 仍然可以使用新的抗精神病药改善治疗，解决阴性症状的药物，rTMS等新的治疗方式以及通过改善早期发现和预防的方法。 对精神分裂症病因的新研究见解有望在未来改善诊断、分类和治疗，尽管复杂的脑功能障碍正在出现，需要复杂的数学方法，挑战在于开发针对患者及其家人随时间变化的需求而量身定制的综合诊断和治疗模块。
精神分裂症已经并且将是正在发展的构造体，其具有诊断、预后和治疗指示价值，因此目前不能被放弃。然而，现在这条道路已经打开，并且可以利用基于症状或生物标志物的精神分裂症解构技术和方法，这有望导致创新和改进的诊断和治疗程序。除了解构精神分裂症并使用组合生物标志物方法之外，务实地弥合现有的治疗差距并改善精神分裂症的精神和躯体健康保健是未来5年的可实现目标。
译者专家介绍
Gaebel W, Zielasek J. Schizophrenia in 2020: Trends in diagnosis and therapy. Psychiatry Clin Neurosci. 2015 Nov;69(11):661-73. doi: 10.1111/pcn.12322. Epub 2015 Jul 1. PMID: 26011091.
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