治疗抵抗是一个谬论!？「专家观点」
几千年来，严重的精神性脑部疾病(又名精神疾病、忧郁症、精神错乱)被认为是不可治愈的、永久性疾病。因此它的污名化也就不难理解了。
但在20世纪中期，随着抗精神病药、抗抑郁药和锂的出现，情况发生了变化。不可治疗的教条被打破，但随之而来的是，治疗抵抗的概念出现了，并迅速成为精神科临床医生和精神药理学实践的祸根。
许多患有情绪和精神障碍的患者对20世纪50年代和60年代引入的药物有反应，但有些人要么部分获益，要么根本没有改善。这些部分或较差的反应者被贴上“抗药性”的标签，对他们的诊疗成为精神科医生的主要挑战。
然而，对异质性情绪和精神障碍的许多病因和亚型方面的深入了解，可能会使治疗抵抗的概念无效，并表明它是一个谬论和误称。接下来就让我们看看这是为什么。
难治性抑郁症(TRD)
精神科诊所和医院里挤满了对≥2种循证抗抑郁药治疗无效的患者，他们被贴上了“TRD”的标签。但是，表现为重度抑郁症(MDD)的患者实际上可能患有几种类型的抑郁症，而这些抑郁症对抗抑郁药可能不会产生反应，包括:
由处方药引起的医源性抑郁症 继发于娱乐性药物使用的抑郁症 继发于一般疾病的抑郁症状 双相抑郁
因此，有相当一部分被诊断为MDD的患者被标记为TRD，因为他们对标准的抗抑郁药没有反应，而实际上他们是被误诊了，需要另一种不同的治疗。
即使MDD的诊断是准确的，精神神经科学的进步也告诉我们，MDD是一种异质性综合征，具有多个“生物型”，共享相似的表型。在过去，TRD被定义为对≥2种不同类型的抗抑郁药充分治疗(8到12周的最大耐受剂量)失败。几十年来，TRD患者常采用电休克治疗(ECT)，并有良好的反应率。因此，TRD实际上是一个人工的概念和术语，适用于MDD的一种亚型，这种亚型对标准的抗抑郁药没有反应，但对神经刺激(ECT和经颅磁刺激[TMS])往往反应良好。
当一种抗抑郁药基于“成功的”安慰剂对照双盲试验获得FDA批准时，总有一部分患者没有反应。然而，对照临床试验的成功是基于抗抑郁药组与安慰剂组相比，抑郁评定量表的总体平均得分下降。在FDA认可的试验中，没有一种抗抑郁药能对100%的患者发挥充分的疗效，因为样本始终包括重度抑郁症的不同抑郁生物类型的患者。大多数情况下，只有大约50%的人有反应，这相较于安慰剂30%的反应率足以达到统计学优势。
由生物学上不同的“疾病”组成的异质性综合征不可能对同一种药物产生同样的反应！对某些抗抑郁药物无反应的患者代表了一种不同的抑郁症亚型，而不是TRD。抑郁症的生物型有不同的神经化学基础，可能对不同的治疗作用机制有响应，目前尚待发现。
临床中常见的误诊包括，把双相抑郁症患者诊断为重度抑郁症，因为他们中的大多数人在最初的情绪发作时会经历抑郁。这些患者往往最终被归类为TRD，因为双相抑郁症经常对FDA批准的几种抗抑郁药没有反应。
当这些患者得到正确诊断时，许多人会对双相抑郁症的批准药物(喹硫平、鲁拉西酮和卡利拉嗪)产生反应。然而，双相情感障碍也是一个异质性谱系，一些双相情感障碍患者可能对这3种药物中的任何一种都没有反应，因此又会被立即视为TRD。这些患者通常对神经调节(TMS, ECT，或迷走神经刺激[VNS])有反应，表明他们可能患有不同类型的双相抑郁症，如双相II型。
最近的一个关于TRD误诊的例子是，慢性抑郁症患者(包括重度抑郁症患者和双相抑郁症患者)对氯胺酮注射液的快速反应。他们那对氯胺酮，一种谷氨酸 N -甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体拮抗剂有反应，不能被错误地标记为TRD。他们可能属于抑郁综合症中的不同亚型，由谷氨酸途径介导，而不是单胺类，如5-羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺。此外，与单胺类抗抑郁药不同，NMDA拮抗剂还能迅速逆转自杀冲动。
同样，许多报告表明丁丙诺啡对TRD有显著疗效，这表明阿片类药物介导了TRD的一些亚型。抑郁症的单胺模型，已经分散了精神病学研究人员的注意力，使他们无法探索和识别抑郁症综合征的多种神经化学和神经可塑性途径，从而错误地认为抑郁症是一种单一的障碍，提高大脑单胺的活性就会有效。这个主要的盲点导致了TRD的概念。
难治性精神分裂症(TRS)
自从20世纪50年代氯丙嗪和其他抗精神病药物被发现以来，有一部分精神分裂症患者对阻断多巴胺D2受体的药物没有反应。部分应答者被称为TRS，完全无应答者被称为顽固性精神分裂症（ refractory schizophrenia）。许多患有严重和持续性妄想和幻觉的患者被永久住院，无法像那些对多巴胺拮抗剂有反应的人那样生活在社区中。
20世纪80年代末，氯氮平对TRS和顽固性精神分裂症显著疗效的发现，首次揭示了TRS和顽固性精神分裂症代表了不同的精神分裂症神经生物学亚型。精神分裂症的广泛异质性(有数百种遗传和非遗传病因)现在已被广泛接受，对多巴胺受体拮抗剂没有反应的精神分裂症患者不应该被标记为TRS，因为他们可以对不同的抗精神病药物有反应，如氯氮平，该药物被认为是通过谷氨酸途径发挥疗效。
但是仍有50%的TRS或顽固性精神分裂症患者对氯氮平没有反应，如何解释?他们也没有TRS，但代表不同的精神分裂症生物型，这些生物型可能对其他具有不同作用机制的药物有反应：如拉莫三嗪，它是一种谷氨酸调节剂；匹莫范色林，一种5-羟色胺5HT-2A受体的反向激动剂；别嘌呤醇，一种腺苷调节剂；或者雌激素，一种神经类固醇。
未来的研究将继续揭示高度异质性精神分裂症综合征的许多生物型，这些生物型是“非多巴胺能的”，并且对标准类别的多巴胺拮抗剂(以前称为精神安定药，现在称为抗精神病药)没有反应。未来精神分裂症的治疗可能从调节各种神经递质受体转向针对完全不同的神经生物学过程，如纠正线粒体病理、抑制小胶质细胞激活、修复白质、逆转细胞凋亡途径、诱导神经可塑性、抑制氧化应激和炎症，以及其他神经保护机制。
精神病学生物标记物的快速增长将迎来精确精神病学的时代，这将取消“治疗抵抗”这个术语。我们的精神病学实践将受益于“取消”这个令人沮丧和临床上不合理的术语，因为它在精神病学医生中不必要地助长了治疗虚无主义。
Henry A. Nasrallah, MD. Treatment resistance is a myth!
Current Psychiatry. 2021 March;20(3):14-16,28. doi:10.12788/cp.0105
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