氯氮平耐药型精神分裂症：新的管理路径「临床必备」

尽管抗精神病药物是治疗精神分裂症的主要选择之一，但约有三分之一的精神分裂症患者对第一代或第二代抗精神病药物反应不佳。难治性精神分裂症(TRS)患者尽管充分使用抗精神病药物，但仍有精神病症状和功能障碍。TRS与更严重的症状、更频繁的复发、反复住院、更差的社会职业功能和生活质量(QOL)有关。尽管有一些相反的意见，但人们普遍认为氯氮平是TRS患者的首选治疗方法。然而，即使采用最佳的氯氮平治疗，仍有40%-70%的TRS患者无法从中获益。

氯氮平耐药型精神分裂症(CRS)可能是所有患者中病情最严重的。一项比较TRS和CRS的研究发现，CRS患者的疾病总体严重程度、阳性和阴性症状明显较高，而生活质量评分显著较低。而且，CRS患者的症状严重程度在6个月的随访中并没有明显改善。除了更严重的症状外，CRS患者可能更频繁地使用医疗服务，更有可能有多次和长时间的住院治疗。

因此，CRS的严重后果往往迫使临床医生尝试不同的增强策略。最常用的是在氯氮平中加入另一种抗精神病药物以增强其疗效。然而，迄今为止的大量证据表明，抗精神病药、抗抑郁药、情绪稳定剂、电休克疗法和认知行为疗法在增强氯氮平反应方面大多无效。因此，需要探索新的CRS治疗方法。

CRS的增强策略：简要回顾

抗精神病药物的增强治疗

在对氯氮平无反应的所有增强试验中，最多的是添加抗精神病物。利培酮、阿立哌唑和氨磺必利是最常用的增强药物。尽管有大量的证据，但大多数综述得出结论，在氯氮平中添加第二种抗精神病药对临床反应、总体症状严重程度或阳性症状严重程度没有任何显著影响。虽然在纳入所有试验时已经注意到一些益处，但当仅考虑高质量试验时，似乎没有显著影响。抗精神病药联合氯氮平对阴性和抑郁症状的影响的研究较少。一些荟萃分析显示出适度的益处，而另一些则报告对这些症状没有影响。

抗抑郁药和情绪稳定剂增强

研究抗抑郁药和情绪稳定剂增加氯氮平治疗的随机对照试验的数量相对较少。此外，试验的质量往往较差。因此，几乎没有证据表明抗抑郁药增强对症状严重程度的益处。当发现一些积极作用的证据时，通常是基于单一、高质量的随机对照试验。

方法学上的缺陷

无法为CRS找到有效的药物增强方案的主要原因之一，是目前研究的方法学缺陷。即使在质量较好的随机对照试验中，在使用的定义、纳入的患者类型和数量、试验持续时间和检查的结果方面也存在相当大的异质性。随机对照试验的方法学缺陷反过来影响了荟萃分析检验的方法学质量。

电休克治疗和反复经颅磁刺激增强

最近的一些综述得出结论，电休克疗法(ECT)是一种有效的增强策略，特别是当药物无法减少持续阳性症状时。然而，这一结论似乎是基于18项RCT的单一荟萃分析得出的，该荟萃分析显示，ECT-氯氮平联合治疗在减轻阳性症状方面优于单用氯氮平。这其中只有两个关于ECT增强氯氮平反应的小型随机对照试验。第一项研究表明氯氮平- ECT联合治疗比单独使用氯氮平更有效，而第二项研究没有发现联合治疗的显著效果。其余的证据包括非随机试验和案例研究。

因此，系统综述和其他meta分析中所报道的氯氮平-ECT联合治疗较高的有效率很大程度上是基于低质量的证据，主要是在TRS患者中获得的，并局限于ECT增强的短期疗效。然而，ECT强化治疗可能会导致更快的反应，这在具有攻击或自残高风险的患者中尤其有用。

社会心理增强策略

两项关于社会心理干预的系统综述得出结论，CBT对氯氮平反应不良的患者是有效的。一项针对CRS患者的大型、精心设计的随机对照试验重新唤醒了人们对CBT增强效果的兴趣。这是所有随机对照试验中规模最大的，它采用了CRS的标准化定义和经过培训的治疗师，这些治疗师从常规临床环境中对患者实施基于手册的CBT。经过9个月的积极治疗后，CBT组的阳性和阴性症状量表总分、阳性症状、情绪困扰和兴奋明显低于常规治疗组。但在21个月结束时，两组患者的阳性和阴性症状量表得分差异无统计学意义，从而得出CBT强化治疗CRS无效的结论。

尽管如此，其他的指标表明，CBT 可能对一部分患者有用，并且 CBT 组患者在 21 个月时的恢复评分更高。CBT值得注意的优点是依从率高，可忽略的不良反应，高接受性，以及与药物增强相当的效果。此外，有研究指出，积极效果超过治疗期后是否持续并不是CBT疗效的最佳指标。因此，如果将药物试验标准应用于该RCT，则结论应是，9个月的CBT治疗是CRS的有效增强策略。

CRS的强化策略：从证据到实践

依靠临床共识

为了减少循证研究结果与临床实践之间的差异，研究人员越来越依赖临床共识来指导对疾病(如CRS)的管理。

最近在这些方面的努力得出了以下建议：个性化剂量达到血浆水平≥350 ng/mL；对阳性症状患者进行3个月的试验；暴力或自残患者的治疗试验时间较短(2个月)，阴性或认知症状患者的治疗试验时间较长(4个月)。对于持续阳性症状，建议加用阿立哌唑、氨磺必利或ECT。对于阴性症状，建议使用抗抑郁药物，而对于攻击性或自残风险增加的CRS，建议在氯氮平的基础上添加抗抑郁药物、抗精神病药物、情绪稳定剂或ECT。最后，CBT或其他社会心理干预也被认为是有用的。很明显，这些临床医生在提出一些建议时，已经超出了目前的证据。

长效抗精神病药物注射增强

除了耐药性问题外，不依从性是氯氮平有效治疗的主要障碍。尽管氯氮平的不依从性可能低于其他抗精神病药物，但治疗期间故意不依从性的比例仍达23%-55%。在这种情况下，开始长效抗精神病药物注射(LAI)是唯一的选择。

肌内注射氯氮平似乎在增强依从性方面有一些好处，但它尚未被频繁使用。最近的研究表明，除了减少不依从外，氯氮平LAI的增强也可能在CRS中增强氯氮平的反应。这些证据表明氯氮平与LAIs联合使用可减少所有类型的症状和行为问题，如攻击性和自杀倾向，并改善社会功能。复发风险的降低以及住院次数和时间的减少也得到了一致的证实。最后，这两种药物似乎都需要更低的剂量，而与氯氮平单药治疗相比，联合用药的副作用较少或不常见。

其中一些研究也表明，氯氮平联合阿立哌唑比氯氮平单药治疗更有效。因此，氯氮平联合LAIs似乎是一个很有前途的选择，需要进一步研究其在CRS管理中的有效性。

对社会心理增强策略的重新评估

尽管回顾的证据表明CBT增强在CRS中并没有产生一致的益处，但有几个理由需要重新检查社会心理增强策略的有效性。首先，CBT增强似乎对TRS持续阳性症状有效。此外，规模最大、精心设计的CBT试验显示，积极干预期后的CRS患者获益虽小，但意义重大，例如认知行为疗法增强了社会职业功能和生活质量等。此外，CBT增强后症状缓解似乎更快，所获得的益处可能持续更长时间。

有人提出，与仅使用 CBT 相比，使用不同技术的多成分社会心理干预可能更有效。心理教育和家庭干预对精神分裂症也是有效的，但尚未在 TRS 或 CRS 中作为增强策略进行试验。

预防对氯氮平治疗产生耐药性

不同增强策略的相对无效表明，更有效的选择可能是尝试和防止氯氮平治疗产生耐药性。

预测氯氮平耐药

预测哪些TRS患者对氯氮平没有充分反应可能是有帮助的，因为在这类患者中，可以尽早制定增强策略，以减轻氯氮平耐药性的不良影响。然而，尽管有300多项预测氯氮平反应的研究，但尚未发现一致的反应预测因子。

一项较早的系统综述和最近的meta分析发现，年龄越大、症状的严重程度越高，特别是阴性症状的严重程度、功能较差和非偏执亚型可以预测氯氮平无反应。在一些研究中，脑脊液高香草醛酸与5-羟基吲哚乙酸的比值低、前额叶皮层结构和功能正常也成为良好反应的可靠预测因素。

优化氯氮平治疗

确保氯氮平的充分治疗可能是预防氯氮平耐药性的最佳选择。下表列出了优化氯氮平治疗的必要步骤。个性化剂量是一个关键组成部分，因为个体之间的剂量-血药浓度比率存在很大差异，而且许多患者在较低剂量下有反应。

确保最佳氯氮平治疗的步骤
充分评估	应该正确诊断，寻找共病，确定依从性。最好使用经过验证的工具对症状和其他结果领域进行评级。应评估照顾者的负担和应对方式。应评估压力源和不利环境。
适当的剂量	应考虑最佳剂量的个体间和种族间的差异。如果有检测血药浓度的设施，应进行剂量滴定，以确保血浆水平> 350ng/mL。应在仔细监测副作用的同时缓慢增加剂量，以减轻剂量依赖性副作用的负担。
足够的持续时间	至少需要2-3个月。对于那些具有高度攻击性或自残风险的人来说，持续时间可能更短。在那些有阴性或认知症状以及部分反应的患者中，持续时间可能更长。
管理副作用	氯氮平的许多常见副作用可以通过缓慢滴定、使用最低有效剂量、出现副作用时减少剂量、增加药物或改变生活方式来应对。此外，应仔细监测更严重和特殊的不良反应，如粒细胞缺乏症和心肺并发症。
管理不依从性	基于多个来源的严格监控是必要的。管理副作用，教育患者应对氯氮平的消极态度，建立信任联盟以提高治疗动力，对护理人员进行教育和支持，以增加他们对患者护理的参与。理想情况下，应在治疗之初就采取这些措施。可以考虑使用长效抗精神病药物注射。
与患者和护理人员的合作	患者和护理人员都应该是治疗的重点，应根据他们的需要制定措施。治疗的目标应该是减少症状和痛苦，改善支持，建立有效的联盟，并促进患者和护理人员的参与。应在治疗开始时或尽可能早地实施简单的社会心理措施，包括认知或行为策略、心理教育、情感和实际支持。可以根据资源和知识的可获得性尝试更多结构的干预措施。
解决临床医生的相关障碍	应通过适当的教育、信息传播和专用设施，来解决临床医生对氯氮平治疗缺乏认识和经验以及对氯氮平使用的消极态度问题。

结论

氯氮平耐药性是临床医生治疗精神分裂症患者可能遇到的最困难的情况之一。不幸的是，一旦氯氮平失败，现有的研究证据并没有提供任何关于治疗选择的明确指导。然而，由于病情的严重性和CRS的广泛负面影响，临床医生需要超越证据，依赖基于共识的建议。

目前，治疗CRS的有效方法是优化氯氮平治疗，明智地选择最佳治疗方案，探索新的增强方法，并采取整体治疗方法，包括简单的社会心理措施和药理学措施。最后，临床医生、患者和护理人员的谨慎乐观、对治疗的承诺、耐心和坚持也是非常重要的。

参考文献

Chakrabarti S. Clozapine resistant schizophrenia: Newer avenues of management. World J Psychiatry. 2021 Aug 19;11(8):429-448. doi: 10.5498/wjp.v11.i8.429. PMID: 34513606; PMCID: PMC8394694.

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