精神药物副作用管理指南「临床指南」
在整个医学界，治疗决策都涉及到风险和收益的平衡。药物具有不同的药效学和药代动力学效应，我们将这些效应解释为有利或不利。所有的药物——甚至是安慰剂——都有可能产生不良反应。精神药物风险-收益分析的临床智慧涉及许多因素的相互作用:
判断可能的因果关系(或了解身体不适何时可能反映了医源性现象，而不是未治疗的精神病理的表现)。
区分短暂的药物不良反应和令人讨厌但无害的治疗并发症。例如：口干、恶心、头痛、性功能障碍等，与医学危险情况(如5-羟色胺综合征、抗精神病药恶性综合征、严重皮肤反应和尖端扭转型室速)，以及中等风险但可控水平的情况(如体位性低血压、肾源性尿崩症、体重适度增加，血糖失调)。
识别可能介导药物反应的药代动力学因素。例如：补偿已知的药物-药物相互作用，比如当拉莫三嗪与双丙戊酸或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)配对时。
认识到利用预期副作用的机会。例如：利用精神兴奋剂或托吡酯、唑尼沙胺等来抑制食欲；通过抗组胺能抗抑郁药的镇静或催眠作用来管理失眠。
知道何时使用简单的解毒剂策略来消除不利影响。例如：在迟发性运动障碍的情况下，可添加缬苯那嗪或双丁苯那嗪。
当存在可行的替代治疗方案时，知道何时应放弃可能的疗效。例如:当患者的肌酐水平稳步上升时，首选双丙戊酸或卡马西平而不是锂；医源性心肌炎恢复后不再次使用氯氮平。
识别可增加药物不良反应风险的混杂因素。例如：去除酒精或镇静催眠药，以提高具有内在镇静特性的核心精神药物的耐受性；在服用第二代抗精神病药的患者中，尽量减少增加QTc延长风险的物质或药物(如酒精、昂丹司琼、抗真菌药物、环苯扎林、曲唑酮、伐地那非或缬苯那嗪)。
临床医生可以随时查阅说明书信息，以确定相对于安慰剂的特定不良反应的可能性和可能发生率。就像我们比较药物和安慰剂来确定疗效一样，我们也必须考虑相对于安慰剂报告的药物不良反应，以了解真正的药效学结果。
所谓的反安慰剂现象(即惰性物质的不良反应)通常反映了患者(或处方者)对给定化合物的假定耐受性的态度和期望。临床试验中报告的反安慰剂比率可能因疾病状态而异。例如，重度抑郁症和强迫症是最容易产生反安慰剂效应的，而注意力缺陷/多动障碍和暴食症则是最不容易受影响。
据报道，在临床试验中，服用安慰剂的精神分裂症患者中有多达四分之一出现静坐不能。表1总结了在各种精神疾病的临床试验中所报道的反安慰剂比率。
表 1 FDA注册药物试验中安慰剂的不良反应发生率
与患者一起处理不良作用
在临床实践中，另一个常见的问题是出现了不寻常的抱怨，以及关于某种药物是否会引起可疑的特殊副作用的问题。
药品包装说明书报告了数十种可能的不良反应，这些不良反应被报道为罕见的(发生率低于1%)或罕见的(发生率在1%到1,000例之间)。例如，氟西汀很少报告喉水肿、食道溃疡或紫癜；文拉法辛很少报告阑尾炎，痛风或主动脉瘤。
表2 可能易发生药物不良反应的患者特征
特征 | 临床意义 |
药代动力学-药理学 | 细胞色素P450同工酶的不良代谢者（PM）基因型可能导致耐受性较差。然而，PM基因型在大多数种族-民族患者中＜10%，并且在抗抑郁药物试验中并未显示更大的副作用负担。告知患者他们的药物遗传测试结果也可能会导致对药物反应的负面预期，或增加反安慰剂效应的风险。 |
基线疾病严重程度 | 较高的基线抑郁症严重程度与抗抑郁药物的更多不良反应有关。 |
述情障碍和基线情绪失调 | 述情障碍和基线情绪失调的高水平都可能预示在安慰剂治疗后更多的不良反应。 |
躯体化 | 基线躯体问题和先入为主的患者可能容易出现不良反应（无论是来自活性药物还是安慰剂）。 |
身体畸形特征 | 身体形象扭曲的患者可能对药物效应特别敏感，他们将其解释为毁容(例如，体重增加)，或者可能更倾向于将他们的外貌满意度归因于药物效果。 |
通常，当试图衡量可能的因果联系时，考虑作用机制的合理性是有帮助的。例如，抗胆碱能药物会导致腹泻或流鼻涕，锂会引起尿潴留。文献中有报道称出现了自相矛盾的不良反应，如锂或奥氮平引起的躁狂症，阿立哌唑使精神病“恶化”，抗抑郁药使抑郁症“恶化”。当可疑的“不良影响”以一种断断续续的暴露模式发生时(即事件出现，停药后消失，重新用药后再次出现)，可能的因果联系更有说服力。
同样重要的是，识别可能使某些患者产生不良反应的因素——药效学/药代动力学或者非药效学原因。表2总结了一些风险因素，这些因素可能使特定患者出现不良反应。
还要考虑的因素是，药物效应出现的预期时间范围。就像我们在短时间内(可能是4到6周)判断许多精神药物的治疗效果一样，大多数(但不是所有)的副作用也会更早暴露出来。表3总结了在精神药物治疗过程中较早较晚发生的代表性不良反应。
表3 药物出现不良反应的时间范围示例
出现时间早 | 出现时间晚 |
过敏或超敏反应 | 医源性血脂异常 |
锥体外系反应（静坐不能、肌张力障碍、帕金森症） | 迟发性运动障碍 |
拉莫三嗪的严重皮肤反应（通常在开始后 2-8 周之间） | 锂或双丙戊酸钠导致体重增加 |
抗精神病药恶性综合征（通常在开始服用抗精神病药或改变剂量后 1 周内） | 锂引起的肾功能不全（非过量） |
恶心 | 对镇静催眠药或精神兴奋剂的耐受性 |
权衡和管理不良反应
当双方就临床问题的严重性达成一致时，医生和患者都倾向于优先考虑药物的疗效而不是耐受性。此外，在提出治疗方案时，精神科医生通常会评估患者对其病情的性质和严重程度的认识能力，这些治疗方案必须考虑到药物不良反应。对疾病和严重程度的完整洞察通常是风险-收益决策的先决条件，比如说，癌症患者就很少向他们的肿瘤医生寻求副作用更小的抗肿瘤药物。
使用“高风险/高收益”药物治疗严重疾病时，要告知患者高效药物的时间框架，这种药物有很大的风险，会产生意想不到的副作用，如体重增加。比如，有人可能会建议奥氮平-氟西汀联合治疗难治性抑郁症患者，它是除艾氯胺酮外唯一获得FDA批准用于的药物。患者可能会因为担心体重增加而提出异议。
有人可能会指出，判断反应迹象的时间范围(几周)比预测体重显著增加的时间范围要短得多。如果出现初步获益的迹象，那么患者可以选择继续治疗，并在药物引起体重增加时寻求可能的解决策略(见表4)，或者在确信疗效可行的情况下放弃继续治疗。而且，如果没有出现最初的疗效，之后的体重增加或其他潜在副作用的风险就变得毫无意义，患者可能会选择其他治疗方案。
一旦确定不良反应是真正的药效学副作用，就必须澄清其医学严重性、可能的短暂性或持久性、剂量相关性、混杂因素（如未识别的酒精或物质使用）、非精神药物或共病性疾病的影响，以及通过缓解策略的可管理性。减少剂量有时(但不总是)是减少某些不良反应的有效方法。
在肿瘤学和感染性疾病中，添加药物以抵消之前治疗的不良反应是常见的做法。止吐药用于抵消抗肿瘤药物引起的恶心；益生菌用来补充被抗生素破坏的菌群。在精神病学中，患者可能从一开始就对服用精神药物犹豫不决，添加其他药物这一看似平常的事情可能也会遇到阻碍。明智的临床医生通过给患者提供选择，并阐明缓解不良反应策略的利弊，让患者有一种自我管理的掌控感。
表4 抵消抗精神药物不良反应的评估和管理策略
不良反应 | 缓解策略 |
静坐不能 | 通常与剂量有关；否则，通常对普萘洛尔10-20mg PO BID或TID或苯二氮卓类药物（例如氯硝西泮）有反应；尚未证明抗胆碱能药物可以对抗静坐不能。 |
抗胆碱能作用(口干、便秘) | 促胆碱能药，如氨甲酰甲胆碱 10-50mg，每天1-3次，或西维美林 30mg PO，每天1-3次。 |
5-羟色胺抗抑郁药导致的磨牙症 | 环苯扎林2.5-10mg/HS，丁螺环酮10mg BID-TID，曲唑酮150-200mg/HS，羟嗪10-25mg/HS。 |
锂盐导致的尿频 | 测量尿比重以评估肾源性尿崩症；添加阿米洛利5mg PO BID。 |
氯氮平引起流涎 | 睡前舌下含服1-2滴阿托品滴眼液1%；格隆溴铵1mg P0 BID；比哌立登2mg qD或 BID。 |
震颤 | 测量相关的药物血药水平，以确保没有毒性或向下调整剂量的空间；考虑添加普萘洛尔10-20mg PO BID 或 TID 或扑米酮 50-750毫克/天，但要了解扑米酮是细胞色素 P450、3A4 和 1A2 同工酶的有效诱导剂。 |
体位性低血压（例如，α-1 拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂） | 确保充足的水分和盐的摄入、体力活动（例如，压力袜或腹部压力服）；考虑使用盐皮质激素（例如氟氢可的松，剂量为 0.1-0.2 mg/天 [最大0.4-0.6mg/天]）或 α-1激动剂米多定（通常5mg PO TID）。 |
抗精神病药引起的帕金森综合征 | 抗胆碱能药物（例如苯并托品、苯海索）是常见的解毒剂，但可能会产生过度镇静或认知迟钝；金刚烷胺。 |
抗抑郁药或抗精神病药引起的性功能障碍 | 对于某些药物（例如西酞普兰、文拉法辛、利培酮），降低抗抑郁药剂量可能比其他药物（例如氟西汀）更有帮助。据报道，辅助安非他酮300-450mg/天（但不是150mg/天）在少数研究中是有帮助的。在小型概念验证随机试验中，关于辅助丁螺环酮的有利和不利数据均有报告。病例报告和小型试验表明，辅助性赛庚啶、米氮平、曲唑酮、多巴胺激动剂（例如哌甲酯、金刚烷胺）可能具有价值。 |
体重增加 | 二甲双胍 500-2000mg/天或肠促胰岛素模拟物（例如利拉鲁肽）可能有助于克服抗精神病药引起的医源性胰岛素抵抗导致的体重增加。考虑促厌食抗惊厥药（即托吡酯、唑尼沙胺）的作用。奥氮平与沙米多芬或金刚烷胺配对可降低体重增加的风险，但不能逆转增加的体重。 |
表4总结了精神药物常见不良反应的“解毒剂”或管理策略。注意的是，所描述的所有干预措施都涉及其他化合物的超说明书使用；很少有药物经FDA批准用以抵消另一种药物引起的不良反应。
药物不良反应是整个医学领域不可避免的挑战。临床医生必须认识到何时利大于弊(特别是对于精神疾病高发病率/死亡率的情况)，特别是当一种药物具有独特的益处时，积极的管理策略可以提高药物的耐受性和安全性。当风险大于收益时，替代治疗策略可能既可行又可取。
同时，维持一个强大的治疗联盟对于促进共同决策至关重要，允许患者和精神科医生在不危及安全性或最佳治疗结果的情况下合作寻求双方可接受的解决方案。
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