Children | 对高危神经母细胞瘤的治疗综述

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● 神经母细胞瘤是什么？

神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外肿瘤，约占所有儿童肿瘤病例的8%，其死亡率占儿童癌症死亡率的15%。

高危神经母细胞瘤的治疗十分的困难，目前其治疗方式主要依靠多模式的综合治疗。

强化治疗方式能很大程度上提高患者的生存率，在采用强化多模式治疗之前，高危神经母细胞瘤患者的总生存率小于15%。随着放射治疗、自体干细胞移植、免疫治疗和异维甲酸分化剂的加入，高危神经母细胞瘤的生存率目前接近50%。

这篇综述概述了目前对高危神经母细胞瘤的治疗方法并展望了未来可能出现的更好治疗方法。

来自美国德克萨斯州儿童癌症和血液学研究中心的Jennifer Foster博士及其团队对高危神经母细胞瘤的治疗进行了一个系统的阐述，并将调查结果发表在Children期刊上。

治疗方法

目前北美大多数机构对高危神经母细胞瘤的治疗分为三个阶段——诱导、巩固和维持(如图1所示)。

图1. 高危神经母细胞瘤治疗概述。

诱导阶段

1	一般来说，在诱导期间，患者会接受5-8个周期的强化化疗。欧洲儿科肿瘤学会神经母细胞瘤组(SIOPEN)使用快速COJEC方案，压缩了重复周期之间的恢复间隔，成功使化疗周期缩短至14天。对快速COJEC方案和常规诱导治疗方案的比较来看，两者在应答和毒性方面是没有明显差异的。但对COJEC方案和N5-MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center)方案进行了随机试验后显示，两者在完全应答方面没有差异，但COJEC方案的毒性却更低。因此，SIOPEN把COJEC方案作为其主要的诱导方案。
2	在对高危神经母细胞瘤治疗的诱导过程中，需要通过患者的外周或骨髓进行干细胞收集。在COG (Children’s Oncology Group)方案中，干细胞需要在第2个诱导周期后收集，而在快速COJEC方案中，干细胞是在第8个诱导周期结束时进行收集。
3	手术是高危神经母细胞瘤治疗中的另一个主要组成部分，其通常发生在诱导化疗结束或接近结束时。选择在这个时机做手术的目的是最大限度地缩小肿瘤，尽量减少手术的发病率。儿童癌症研究小组的数据表明，完全切除肿瘤的患者与不完全切除肿瘤的患者相比，前者的存活率没有明显提高[1]。因此，对于转移性高危疾病的患者来说，手术发病率才应该是在计划切除肿瘤时仔细考虑的问题。

巩固阶段

1	巩固阶段在诱导阶段之后，其目的是治疗由于高危神经母细胞瘤诱发的一些其他疾病。巩固阶段分为两部分，包括高剂量化疗下的自体干细胞移植和放射治疗。在众多使用干细胞移植来治疗高危神经母细胞瘤患者的疗效研究中，一项具有里程碑意义的评估的研究显示，接受高剂量化疗下的自体干细胞移植的患者与完成持续化疗的患者相比，前者的5年存活率显著提高。然而，两者的总存活率没有明显差异[2,3]。
2	放射治疗通常是在患者从自体干细胞移植中恢复后，并与较高的局部控制率相关。有些研究表明，质子放射治疗与光子放射治疗相比，前者能够减少患者器官的辐射剂量，且不会增加局部复发率[4,5]。虽然质子治疗能减少治疗过程中的毒性，但仍需要更多的研究以支撑这一结论。

维持阶段

1	维持阶段用于治疗强化诱导方案和巩固治疗方案后仍然存在的残余疾病。通常有近50%的患者会在治疗后复发，为了防止复发，研究者们在额外的治疗阶段中增加了异维甲酸。在一项随机临床试验中，接受异维甲酸治疗的患者的5年存活率有所改善，但总存活率却没有出现明显改善。

临床试验和未来治疗方法

鉴于高危神经母细胞瘤术后存在的不良反应，许多学者仍在研究如何采取更好的治疗方式以高危神经母细胞瘤以提高患者的生存率。

COG主导的对高危神经母细胞瘤的临床试验为间变性淋巴瘤激酶突变患者提供了一个方法，这些患者将在标准治疗之外接受克里佐替尼治疗(NCT03126916)。在高危神经母细胞瘤的前期治疗中，使用Anti-GD-2抗体的免疫治疗呈现出了了良好的效果。目前的试验正在将这种效应纳入诱导化疗期间的新释放机制，以最大限度地提高免疫反应和提高治疗效果(NCT01857934)。

在高危神经母细胞瘤的治疗中增加维持阶段治疗可以提高了患者的生存率。目前对维持阶段治疗的研究正在进行中，以确定额外的维持治疗是否可以进一步预防肿瘤的复发。

总结

对高危神经母细胞瘤的治疗需要多模式的治疗，才能达到50%的存活率，而继续了解神经母细胞瘤的生物学将有助于识别改变高危神经母细胞瘤患者预后的因素。目前的研究应更集中在进一步强化治疗以提高疗效以及评估精准医疗在这一患者群体中的作用。

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[1] Adkins, E.S.; Sawin, R.; Gerbing, R.B.; London, W.B.; Matthay, K.K.; Haase, G.M. Efficacy of complete resection for high-risk neuroblastoma: A children’s cancer group study. J. Pediatr. Surg. 2004, 39, 931–936. 

[2] Matthay, K.K.; Villablanca, J.G.; Seeger, R.C.; Stram, D.O.; Harris, R.E.; Ramsay, N.K.; Swift, P.; Shimada, H.; Black, C.T.; Brodeur, G.M.; et al. Treatment of High-Risk Neuroblastoma with Intensive Chemotherapy, Radiotherapy, Autologous Bone Marrow Transplantation, and 13-cis-Retinoic Acid. N. Engl. J. Med. 1999, 341, 1165–1173.

[3] Matthay, K.K.; Reynolds, C.P.; Seeger, R.C.; Shimada, H.; Adkins, E.S.; Haas-Kogan, D.; Gerbing, R.B.; London, W.B.; Villablanca, J.G. Long-Term Results for Children With High-Risk Neuroblastoma Treated on a Randomized Trial of Myeloablative Therapy Followed by 13-cis-Retinoic Acid: A Children’s Oncology Group Study. J. Clin. Oncol. 2009, 27, 1007–1013.

[4] Hattangadi, J.A.; Rombi, B.; Yock, T.I.; Broussard, G.; Friedmann, A.M.; Huang, M.; Chen, Y.L.; Lu, H.M.; Kooy, H.; MacDonald, S.M. Proton Radiotherapy for High-Risk Pediatric Neuroblastoma: Early Outcomes and Dose Comparison. Int. J. Radiat. Oncol. Boil. Phys. 2012, 83, 1015–1022

[5] Peinemann, F.; van Dalen, E.C.; Tushabe, D.A.; Berthold, F. Retinoic acid post consolidation therapy for high-risk neuroblastoma patients treated with autologous hematopoietic stem cell transplantation. Cochrane Database Syst. Rev. 2015, 1, CD010685.

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Smith, V.; Foster, J. High-Risk Neuroblastoma Treatment Review. Children2018, 5, 114.

Children (ISSN 2227-9067, IF 2.078)是一个国际型开放获取期刊。期刊主题涵盖与儿童健康有关的临床、流行病学和转化医学研究。Children采取单盲同行评审，一审周期约为21.9天，文章从接收到发表仅需5.4天。

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翻译作者：Cici Li

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