MDPI Toxins | 肉毒神经毒素只是毒素吗？

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三十多年来，肉毒杆菌神经毒素(Botulinum Neurotoxin,BoNT)已被广泛用于治疗各种临床状况，例如痉挛或肌张力障碍，通过注射肌肉引起暂时性麻痹来达到理想的临床效果。最初BoNT主要作用于神经肌肉接头，让被治疗肌肉进行生化去神经。但是，最近的研究表明，BoNT的药理特性不仅限于支配被注射部位的局部肌肉神经，还可能包括其他中枢作用。

近期，莱比锡大学的David Weise博士及其团队基于对人体的临床观察，神经生理学研究和神经影像学研究，报告并讨论了BoNT发挥中枢作用的最新证据，并在Toxins期刊上发表了综述。总的来说，这些数据有力地表明，通过改变感觉传入的间接机制，可能是BoNT对中枢神经系统产生明显塑性作用的主要原因。重要的是，与BoNT相关的中枢效应以及大脑的连续调节和/或重组可能不仅被视为BoNT的“副作用”，也可以认为是额外的治疗作用，一些临床观察结果可以说明这一点，而这些临床观察结果不能仅通过外围作用来解释。

简介

A型肉毒杆菌神经毒素(BoNT)可用于多种临床状况，例如痉挛或肌张力障碍。BoNT通过其在神经肌肉接头处进行突触前胆碱能神经元的结合和内在化来减少肌肉过度活动。它裂解SNARE(可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着受体)复合蛋白并阻断乙酰胆碱在神经肌肉接头处的释放，从而导致短暂的神经支配，削弱引起过度不自主运动的肌肉收缩。

临床证据

临床常规经验已经表明，与BoNT相关的肌肉衰弱可能不仅是BoNT在神经肌肉接头处作用的结果，而且还可能是在脊髓和脊髓上水平的作用。尽管乙酰胆碱的释放在神经肌肉接头处被阻滞了约12周，但一些患者经历了不成比例的肌肉无力或临床获益长达数月之久，超过了外周化学去神经的平均持续时间。因此，外围麻痹作用不是BoNT的唯一作用。

此外，在我们的临床实践中，尽管使用了相对较小甚至“顺势疗法”的剂量，但某些患者，特别是肌张力障碍以及痉挛综合征的患者，仍从BoNT治疗中受益匪浅。一些患者也被称为“黄金反应者”，在一次或仅几次注射后具有长期的临床益处，这只能用BoNT的间接中枢作用来解释。

另一临床观察结果是，BoNT注射可改善未经治疗的身体部位的肌肉张力和功能，特别是对肌肉张力障碍和痉挛的改善，大量的电生理研究也证明了这一点。在痉挛综合症中，BoNT具有中枢作用的证据来自以下事实：在一条肌肉中注射BoNT，也可能影响相应的拮抗肌或其他未注射的肌肉，并具有连续的临床益处。有趣的是，BoNT注射后，疼痛缓解的时间历程与颈肌张力障碍(CD)的肌肉松弛时间历程不同。疼痛在肌肉运动能力缓解之前得到了改善，且疼痛缓解的持续时间甚至长于肌肉运动能力的环节。这些事实进一步表明，疼痛缓解可能归因于BoNT对感觉神经纤维的附加作用。

BoNT中枢作用的进一步证据来自一项行为研究，该研究调查了BoNT治疗前后CD患者的空间歧视阈值。在这里，BoNT注射可恢复异常增加的空间辨别阈值，这是肌张力障碍中感觉皮层躯体无序的临床标志。这表明BoNT调制了从肌肉纺锤体到感觉皮层的传入输入。

神经生理学证据

同时，大量的神经生理学研究也为脊髓回路，脑干和感觉运动皮层内明显的BoNT效应提供了详细的证据。

Trompetto等人认识到在最大M波和最大自主收缩(均通过突触阻滞影响融合神经外纺锤)以及张力反射(通过抑制拉伸反射环产生的融合内效应)的测量中，BoNT对融合肌外和融合肌内纺锤作用不同。在这项对局灶性手肌张力障碍(FHD)患者进行的研究中，BoNT诱导了持续的临床获益，即使融合神经外的化学神经支配指标已完全恢复。这表明，la倾向的变化可能导致(间接)中枢效应。

有研究发现，BoNT术后CD患者的远处、未注射的肌肉中F波减少，这一观察结果被作者解释为脊髓脊髓神经元兴奋性降低的潜在结果。另一项研究中的实验证明了这一点，该研究测量了接受下肢痉挛治疗的患者的远距离、未注射肌肉的反复抑制。

脑干兴奋性可以通过眨眼反射及其变化或脑干听觉诱发电位进行实验研究。数项研究未发现眼轮匝肌注射BoNT后眼睑痉挛患者的高兴奋性脑干途径有任何调节。此外，BoNT并不会影响颅颈肌张力障碍和面肌痉挛患者的脑干听觉诱发电位。

神经影像学证据

尽管大量的神经生理学研究为BoNT的功能性中枢作用提供了间接而有力的证据，但越来越多的人类神经影像学研究(主要是在肌张力障碍和痉挛患者中)表明，外周BoNT注射可引起明显的功能性和结构性脑变化。

早期成像研究使用H215O正电子发射断层扫描(PET)来研究BoNT治疗后皮质激活模式的可能变化。Ceballos-Baumann及其同事在FHD患者中进行的一项早期研究中，BoNT改善了书写能力，但未能改善初级运动皮层的局部脑血流量(神经元活动的标志)减少的状况。

另一方面，BoNT治疗导致顶叶皮层和次级运动区(例如尾部辅助运动区)的神经元激活增加。这被解释为继α运动神经元脱除咖啡因后运动策略或相关皮质重组的改变。另一项针对痉挛性听觉障碍患者的研究支持了这一解释。它揭示了在BoNT注射后，感觉皮层区域和左半球运动区域中通常与口腔喉运动控制有关的语音相关反应增加。这项研究进一步表明，BoNT治疗可能对相关运动区域的感觉信息进行更有效的皮层处理。

结论

BoNT主要作用于神经肌肉接头，导致所注射的肌肉发生生化失神经和肌肉无力，该机制无疑成为了主要作用，并使BoNT在几种神经系统疾病中具有可靠的临床效果。然而，除了其外围作用外，还存在强有力的临床、神经生理学和神经影像学证据，表明与BoNT相关的其他中枢作用。

然而，在某种程度上，随后的研究都不足以区分BoNT对CNS的直接作用和由于对脊髓和大脑的传入感觉输入的调制而产生的间接作用。但是，目前的文献表明，BoNT对大脑的间接作用可能更加突出。大脑的这种调节或重组本身可能具有额外的治疗作用。它可能能够保证BoNT的长期临床效果或其在未经治疗的肌肉中的效果。

其他神经生理学方法(如经颅磁刺激或直流电刺激)是否可以为BoNT的可塑性效应提供新颖的见解，以及它们的临床应用是否有助于改善和延长(正性)中枢塑性效应也可以成为未来的研究方向。

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原文出自Toxins期刊

Weise, D.; Weise, C.M.;  Naumann, M. Central Effects of Botulinum Neurotoxin—Evidence from Human Studies. Toxins 2019, 11, 21

Toxins(ISSN 2072-6651, IF 3.531)是一个国际型开放获取期刊。期刊主题是各种来自动物、植物或者微生物的生物毒素。Toxins采取双盲同行评审，一审周期约为14.2天，文章从接收到发表仅需2.6天。

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