乳酸杆菌递送的新型口服疫苗有效保护金黄色葡萄球菌引发的肺炎和皮肤感染 | MDPI Vaccines

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导语

金黄色葡萄球菌是导致皮肤、软组织和血液感染的主要原因，也是引发全球范围内医院感染和社区相关感染的主要病原菌。金葡菌的耐药性不仅是临床医学中必须面临的棘手问题，而且已对全人类的健康构成极大威胁。为了对抗抗生素耐药性，研究人员正在制定新的治疗策略，其中研发疫苗是首要选择。然而目前还没有市售的金葡菌疫苗。近期，来自内蒙古大学王潇教授团队的研究人员，利用实验室乳酸菌重组技术平台，以传统乳制品中获得的具有良好益生性乳酸杆菌作载体，利用基因工程手段，将金葡菌无毒突变的α-溶血素 (Hla_H35L) 基因转化至乳酸杆菌中，表达重组α-溶血素蛋白，将抗原物质传递到肠道黏膜表面，设计了具有口服潜能的黏膜型金黄色葡萄球菌候选疫苗。动物实验结果证明，该疫苗能够有效抵抗金葡菌引发的肺炎和皮肤感染。

研究内容

在这项研究中，研究人员设计、构建了表达Hla_H35L的重组乳酸杆菌菌株。动物实验结果证明，重组乳酸杆菌在小鼠体内至少可以存活72小时，并且在肠道内可以稳定表达异源蛋白 (图1d,e)。

图1. 重组乳酸杆菌在小鼠体内至少可以存活72小时，并且在肠道内可以稳定表达异源蛋白。

重组乳酸杆菌WXD234 (pNZ8148-Hla) 可诱导GALT产生粘膜免疫应答，其表现为IgA和IL-17的产生显著增加，以及抗原特异性T淋巴细胞增殖。

为了从抗体角度检测重组SXJ29 (pNZ8148 Hla) 和WXD234 (pNZ8148 Hla) 对体液和粘膜免疫的激活，本研究测量了血清IgG和肠粘液IgA水平。在第0天、第7天、第14天、第21天、第28天、第35天和第42天，在所有接种小鼠的血清中检测到HlaH35L特异性IgG (图2a)。在第28天、第35天和第42天，水平差异显著，在第35天，水平最高。在所有接种过疫苗的小鼠中，在胃肠粘液中测定的HlaH35L特异性IgA水平显示出稳定的增加，并在第42天达到峰值 (图2b)。综上所述，这些发现表明WXD234 (pNZ8148 Hla) 可引发IgG和IgA介导的免疫反应。

图2. 重组乳酸杆菌诱导了IgG和IgA介导的免疫应答。

接下来，研究人员发现重组乳酸杆菌在金葡菌引发的肺炎模型和皮肤感染模型中均能对小鼠提供较好的保护作用。在金葡菌引发的小鼠肺炎模型中，重组菌WXD234 (pNZ8148-Hla) 免疫后的小鼠存活率高达83% (图3b)，肺部炎症程度 (图3c,d) 和载菌量 (图3e) 均有明显的降低。在金葡菌引发的小鼠皮肤感染模型中，WXD234 (pNZ8148-Hla) 显著减小了皮肤的脓肿面积，并显著降低了皮肤感染部位的炎症程度 (图4b) 和细菌载量 (图4d)。

图3. 重组乳酸杆菌在金葡菌诱导的小鼠肺炎模型中能提供有效的保护作用。

图4. 重组乳酸杆菌在金葡菌诱导的小鼠皮肤感染模型中能提供有效的保护作用。

值得注意的是，重组菌WXD234 (pNZ8148-Hla) 接种后产生的IL-17水平显著升高。IL-17在宿主防御疾病中起着关键作用。在这方面，增强IL-17应答的抗金葡菌感染的免疫疗法或疫苗具有巨大的潜力。

该团队发现WXD234 (pNZ8148-Hla) 疫苗对IL-17A缺陷或TCRγ/δ缺陷小鼠的保护作用下降 (图5)。研究者推测，IL-17A和γδ T细胞在重组乳酸杆菌诱导的免疫保护中发挥了重要的作用。

图5. 重组乳酸杆菌WXD234 (pNZ8148-Hla) 对IL-17A-/-或TCR γ/δ-/-小鼠的保护作用降低。

研究结果

总之，基因工程乳酸杆菌首次作为金黄色葡萄球菌口服疫苗显著诱导了黏膜免疫应答，这与该疫苗对金葡菌引起的肺炎和皮肤感染的保护作用有关。研究结果显示出乳酸杆菌用于递送金葡菌抗原具有巨大的潜力，并为开发金葡菌黏膜疫苗提供了借鉴意义。

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阅读英文原文

原文出自Vaccines期刊

Pan, N.; Liu, B.; Bao, X.; Zhang, H.; Sheng, S.; Liang, Y.; Pan, H.; Wang, X. Oral Delivery of Novel Recombinant Lactobacillus Elicit High Protection against Staphylococcus aureus Pulmonary and Skin Infections. Vaccines 2021, 9, 984.

  Vaccines 期刊介绍

主编：Ralph A. Tripp, University of Georgia Athens, USA 

期刊主题涵盖疫苗、抗体、免疫等方面。

2020 Impact Factor	4.422
2020 CiteScore	2.7
TFD*	17 Days
MPT*	39 Days

* TFD: Time to First Decision; MPT: Median Publication Time.

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文案作者

孙有良  博士在读

清华大学药学院

研究方向：呼吸系统疾病的流行病学及机制研究。

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