CDK4/6抑制剂进展后，优替德隆为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供治疗新选择
Editor's Note
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导语
乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，其中激素受体阳性（HR+）乳腺癌占所有乳腺癌的70%1,2。对于未合并内脏危象HR+/HER2-乳腺癌晚期患者，细胞周期依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）目前是其一线治疗标准方案。然而，该联合治疗方案的耐药问题仍不可避免，且后续治疗选择仍是“群雄逐鹿”。在本期两例病例中，患者均在CDK4/6i联合方案治疗进展后选择优替德隆（UTD-1）为基础的化疗方案，并获得显著PFS获益，为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供更多个体化治疗选择。
病例分享
病例一
病例提供专家信息
顾鸿莉 医生
上海交通大学附属第一人民医院 肿瘤中心肿瘤内科 主治医师
上海市抗癌协会会员
上海市科普志愿者协会肿瘤分会会员
从事肿瘤内科工作近二十年，擅长各种实体瘤的诊断、治疗，尤其是胃肠道肿瘤和肺癌的早期诊断和个体化精准治疗
一
患者情况
患者，女，52岁，2018年确诊左乳浸润性癌，伴有肝、骨、左腋下和左锁骨上淋巴结转移。无肿瘤家族史，有生育史和哺乳史，未绝经。
二
治疗过程
1
诊断
2018年8月，体检发现肝脏占位，PET/CT提示左乳癌，肝转移，左腋下和左锁骨上淋巴结转移，骨转移（图1）
穿刺活检病理：左乳腺浸润性癌，免疫组化显示ER（98%+），PR（-），CerbB2（2+），Ki-67（5%+）
基因检测：HER2（FISH法测序）无扩增，二代测序BRCA1、BRCA2胚系无突变
图1 病例一PET/CT结果（2018年8月23日）
2
晚期一线治疗
2018年5月，多西他赛80mg/m2+表柔比星80mg/m2 ，共5个疗程
最佳疗效：SD
不良反应：发热性中性粒细胞缺乏
维持治疗：托瑞米芬，唑来膦酸
2019年11月，疾病进展（肝脏病灶增大），PFS1 18月
3
晚期二线治疗
临床判定，患者已绝经
2019年11月，哌柏西利+来曲唑
最佳疗效：SD
ECOG评分：0
不良反应：II级粒细胞减少
2021年11月，疾病进展（肝脏病灶增大），PFS2 24月
4
晚期三线治疗
2021年12月，UTD-1+卡培他滨
➤ C1：UTD-1 35mg/m2，卡培他滨1500mg，bid，po *2w；用药3天后出现II级周围神经病变，第4天和第5天调整UTD-1剂量至25mg/m2
➤ C2~C7：UTD-1 25mg/m2，CIV 120h；卡培他滨1500mg，bid，po
最佳疗效：PR
图2 病例一CT疗效评估PR
表1 病例一肿瘤指标下降
不良反应：C1 UTD-1用药3天后出现II级周围神经病变，第4天和第5天UTD-1剂量减为25mg/m2，之后出现III级周围神经病变和运动神经毒性，2周后恢复为I级周围神经病变
2022年12月，疾病进展，PFS3 12月
5
后续治疗
2023年1月5日，肝穿刺活检符合乳腺癌转移，ER（-），PR（90%+），HER2（0），Ki-67（90%+），PD-L1检测（ZR3单抗，CPS：5）
后续治疗方案：吉西他滨+顺铂，联合PD-1抑制剂
患者目前生活质量良好
备注：PET/CT：正电子发射断层显像/X线计算机体层成像；FISH：荧光原位杂交；BRCA：乳腺癌易感基因；ECOG评分：患者体力状况评分；SD：疾病稳定；PFS：无进展生存期；LN ：淋巴结，IHC：免疫组织化学；ER：雌激素受体；PR：孕激素受体；CerbB2：人表皮生长因子受体2；Ki-67：增殖相关核蛋白；PD-L1：程序性死亡受体-配体1；ZR3单抗：兔抗PD-L1单克隆抗体；CPS：联合阳性分数；CEA：癌胚抗原；CA15-3：糖类抗原15-3；C：周期；bid：每日两次；CIV：持续输注；po：口服；w：周
三
治疗回顾
病例一专家点评
点评专家信息
丁红华 教授
上海市第一人民医院 肿瘤中心 副主任医师
中国抗癌协会纳米肿瘤学专业委员会委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
上海医学会胃肠肿瘤学组委员
上海市抗癌协会临床研究专业委员会委员
上海市抗癌协会生物治疗委员会委员
在恶性肿瘤诊治领域知识全面，尤其擅长乳腺癌、胃肠道恶性肿瘤、肺癌、泌尿道以及一些罕见恶性肿瘤的诊治
该病例患者属HR+/HER2-左乳浸润性癌，初诊即伴有肝、骨、左腋下和左锁骨上淋巴结转移。在一线治疗中，采用紫杉类联合蒽环类药物挽救治疗，效果并不理想，之后在内分泌维持治疗后PFS达到18个月，最佳疗效为SD；在二线治疗中，采用CDK4/6i联合内分泌治疗，24个月后发现肝脏病灶再次进展，最佳疗效仍然为SD；在三线治疗中，采用优替德隆联合卡培他滨，治疗过程中未出现血液学毒性，最佳疗效达到PR。至目前为止，总生存期已超过五年，达64个月，并且保持良好的生活质量，生活完全自理，状态良好。同时为患者争取了更多治疗机会。
UTD-1联合卡培他滨治疗蒽环类或紫杉类治疗失败的晚期乳腺癌患者显著延长PFS和总生存时间（OS），降低了晚期乳腺癌患者疾病进展和死亡风险3，在内脏转移的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中也展现了相同获益4。可以说UTD-1联合卡培他滨治疗方案为CDK4/6i治疗后进展的内脏转移患者提供了新的治疗机会。
该患者在治疗过程中曾出现II级-III级周围神经病变，但药物减量2周后即恢复为I级周围神经病变。化疗相关周围神经病可能与微管结构紊乱、神经元和非神经元的线粒体受损有关，以感觉症状为主。通过日常预防、护理及调整用药剂量/间隔时间和输注方式，绝大多数患者的UTD-1治疗相关周围神经病变是可控制且可恢复的，并不影响患者日常生活。保证“好药用得久”，充分发挥疗效。
病例二
病例提供专家信息
赵燕南 医生
复旦大学附属肿瘤医院 乳腺及泌尿肿瘤内科 主治医师
中国临床肿瘤学会（CSCO）会员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会会员
上海市抗癌协会肿瘤心理学专委会（筹）会员
上海市社会医疗机构协会肿瘤学分会委员
上海市优秀住院医师
上海市优秀毕业生
主持国家自然科学基金青年项目、CSCO课题、上海市抗癌协会课题
以第一作者或共同第一作者发表SCI论文十余篇
一
患者情况
患者，女，67岁，2017年行右侧乳腺癌改良根治术，2020年发现肝、骨转移。
二
治疗过程
1
手术
2017年1月11日，于外院行右侧乳腺癌改良根治术
术后病理：右乳浸润性导管癌，组织学分级Ⅱ-Ⅲ级，T2cm，脉管内见癌栓，LN10/27+
IHC：ER（>80％+，强 ），PR（80％+，中-强 ），HER2（1+），Ki-67（10-30％+）
2
术后辅助治疗
辅助化疗
2017年1月29日-2017年4月，于外院行EC*4-T*4
辅助放疗
于外院行放疗
辅助内分泌治疗
放疗结束至2020年8月，服用依西美坦
3
复发转移
2020年4月，患者诉右侧大腿、臀部隐痛
2020年6月23日，外院CT显示S1右侧骶骨翼改变，警惕骨转移
2020年7月2日，外院MR显示骶椎信号异常，考虑骨转移
2020年8月13日，ECT显示左后第7-8肋，T10、左髂骨及骶骨右缘骨转移（图3）
图3 病例二ECT评估
2020年9月4日，MR显示肝脏多发转移；部分肋骨、胸腰椎多发骨转移（图4）
图4 病例二MR评估
肝脏穿刺活检：转移性腺癌，考虑乳腺癌转移，ER（50%，中-强），PR（-），HER2（1+），Ki-67（40%+）
4
晚期一线治疗
2020年9月-2021年3月：氟维司群+哌柏西利，唑来膦酸
3个月疗效评价：nonCR/nonPD（图5）
图5 病例二MR疗效评估
6个月疗效评估：MR显示肝脏多发转移较前增多增大，部分肋骨、胸腰椎及髂骨多发骨转移；CT显示下段腰椎、骨盆多发转移，范围较前相仿，PD，PFS 6月（图6）
图6 病例二CT疗效评估
5
晚期二线治疗
2021年4月-2021年5月：长春瑞滨+卡培他滨
疗效评估：C2后肝脏病灶PD，PFS 1.5月
6
晚期三线治疗
2021年6月-2021年12月：UTD-1+贝伐珠单抗*6周期
不良反应：II级周围神经毒性，I级中性粒细胞下降，I级乏力
2021年12月-2022年5月：因外周神经毒性停药，保持常规定期复查
最佳疗效：PR（图7）
图7 病例二C2 CT评估
疗效评估：PFS 11月
7
后续治疗
2022年5月于外院开始艾立布林治疗，SD
备注：IHC：免疫组化；MR：磁共振检查；CT：电子计算机断层扫描；ECT：发射型计算机断层扫描仪；E：表柔比星；C：环磷酰胺；T：多西他赛；nonCR/nonPD：非完全缓解/非稳定；PD：疾病进展；PR：部分缓解；SD：疾病稳定；PFS：无进展生存期；LN ：淋巴结，IHC：免疫组织化学；ER：雌激素受体；PR：孕激素受体；HER2：人表皮生长因子受体2；Ki-67：增殖相关核蛋白
三
治疗回顾
病例二专家点评
点评专家信息
曹君 医生
复旦大学附属肿瘤医院 乳腺及泌尿肿瘤内科 副主任医师
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
上海市女医师协会乳腺专委会委员
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会委员
中国女医师协会乳腺专委会委员
长江学术带乳腺联盟（YBCSG）委员
《中国癌症杂志》审稿专家
参与编写《肿瘤科常见诊疗问题问答》、《乳腺肿瘤治疗学》、《肿瘤内科治疗手册》、《肿瘤内科化疗方案手册》等多部书籍
该病例患者属HR+/HER2-右乳浸润性癌，经改良根治术3年后发现肝、骨转移。经紫杉类/蒽环类辅助化疗、CDK4/6i联合内分泌治疗和卡培他滨等多线治疗后再次发生进展。
该病例二在一线使用CDK4/6i进展之后，对患者进行循环肿瘤DNA检测未发现有继续内分泌治疗意义的遗传性基因突变，因此选择化疗作为后续方案。根据BG01-1323L研究，UTD-1联合卡培他滨在紫杉类/蒽环类失败的患者中显示出显著的生存获益3。然而本例患者前线卡培他滨联合方案经治，并快速进展，因此需要个体化调整UTD-1联合方案。贝伐珠单抗联合紫杉醇等化疗方案已获批治疗转移性乳腺癌5，因此在本病例中选择UTD-1联合贝伐珠单抗，通过微管抑制剂和抗血管生成剂的多机制协同作用提升疗效。患者经过2周期的治疗后，疗效评价已经达到PR，起效迅速且获益显著。与前线治疗相比，该方案虽因不良反应停药处理，但仍使患者PFS到达11个月，明显提高了患者的生存获益。
病例要点总结
排兵布局，CDK4/6i进展后的治疗选择
目前HR+/HER2- 晚期乳腺癌以内分泌治疗联合CDK4/6i为一线治疗标准方案，但CDK4/6i失败后仍未有一级推荐的治疗方案6，这也给 CDK4/6i治疗失败后的后线药物选择留下了讨论的空间。在精准治疗趋势下，基于患者当前转移情况和前线治疗情况选择适当的治疗方案非常关键。化疗方案对于伴内脏转移的患者，依然占据重要地位。研究显示UTD-1可突破紫杉类耐药机制7，并可为合并内脏转移HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来PFS和总生存时间（OS）的显著获益4。因此UTD-1是目前CDK4/6i经治且合并内脏转移患者的优选方案。
延长生命，UTD-1为CDK4/6i治疗进展后的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者赢得生机
对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，应根据患者个体化情况灵活选择CDK4/6i治疗发生疾病进展的后续治疗方案。在BG01-1323L研究中，UTD-1联合卡培他滨已经证实为患者带来显著生存获益3。贝伐珠单抗联合紫杉醇等化疗方案已获批治疗转移性乳腺癌5，可作为UTD-1配伍选择。目前UTD-1联合贝伐珠单抗治疗HER2-晚期乳腺癌的临床试验（rq2022-08）尚在进行，有望为临床配伍提供更多循证支持。
科学管理，UTD-1剂量调整亦能疗效显著
作为各分子分型晚期乳腺癌治疗中的重要手段，化疗疗效与不良反应的平衡对于患者生活质量和治疗结局有重要意义。在限制性不良反应方面，优替德隆血液学毒性低，易于患者长期使用，保证治疗持续性8；在非限制性不良反应方面，尽管UTD-1治疗中有部分患者会出现周围神经毒性，但96%的患者均可恢复至0-1级，中位恢复时间仅3周，且无4级周围神经病变发生，其通过剂量调整等临床处理后安全可控，保障患者生存质量和生存时间。
未来可期，UTD-1全面造福中国乳腺癌患者
延长生存时间和提高生活质量是晚期乳腺癌治疗的核心目标，新一代微管抑制剂UTD-1的问世已为晚期乳腺癌诊疗水平提升贡献了强大的中国力量。目前以UTD-1为基础的多项研究也在如火如荼的开展中，尝试探索晚期乳腺癌中UTD-1的前线应用价值、可行性及在特殊类型患者中的疗效，期待为更广患者带来更多临床选择和生存获益。
参考文献：（向上滑动阅览）
1.Samuel CA, et al. Provider perspectives on barriers and facilitators to adjuvant endocrine therapy- related symptom management[J]. Support Care Cancer, 2017, 25(12):3723-3731.
2.Zhu X, et al. Estrogen receptor, progesterone receptor, and human epidermal growth factor receptor 2 status in invasive breast cancer: a 3,198 cases study at National Cancer Center, China. Breast Cancer Res Treat. 2014 Oct;147(3):551-5.
3.Xu B, et al. 2018 ASCO, Abstract 1003.
4.Xu B, et al. Annals of Oncology, 2020,Nov 11:S0923-7534(20)43130-8.
5.贝伐珠单抗药品说明书
6.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2023[M]. 北京:人民卫生出版社. 2023.
7.Costas D Arvanitis, et al. Nat Rev Cancer. 2020 Jan;20(1):26-41.
8.Xu B, et al. Annals of Oncology, 2021, 32(2): 218-228.
编辑：Shirky
审校：Sunny
排版：Uni
执行：Squid